Clindamicina en caninos y felinos domésticos : farmacocinética y farmacodinamia

• Autores: Passini, Sabrina M.
• Año de publicación: 2023
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Albarellos, Gabriela A.
• Materia: Farmacodinamia; Farmacocinetica; Felinos; Caninos; Pharmacodynamics; Pharmacokinetics; Feline; Canine; Animales domésticos; Clindamicida; Ciencias Veterinarias
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Clindamycin is an antibiotic recommended in veterinary medicine for treatment of \nstaphylococcal and anaerobic infections in small animals.\nThe aims of this study were to validate a chromatographic method for clindamycin quantification in canine and feline plasma. Characterize the pharmacokinetics \nbehaviour of clindamycin administered intravenously and orally to domestic dogs and cats. Compare the pharmacokinetics of clindamycin between canines and felines. To \nestablish and compare the influence of food on the pharmacokinetic profile of \nclindamycin administered orally in dogs and cats. Define its pharmacodynamics profile \non bacterial strains isolated from infection sites in cats and dogs by MIC determination.\nEstablish pharmacodynamics interactions that occur when combining clindamycin with \nother antimicrobials frequently used in small animals. Based on this suggest or not the use of antibiotic associations of clindamycin in domestic canines and felines. Calculate the pharmacokinetic/pharmacodynamics parameters (PK/PD) that predicts the \ntherapeutic efficacy of this antibiotic for the studied situations, administration route, fasted and fed state, animal species. And propose rational dosage regimens for \nclindamycin administered intravenously and orally, both fasting and with food, to \ncanines and felines.\nThe pharmacokinetic study was carried out by a cross over design (2x2x2). Clindamycin was administered intravenously in both species at a dose of 10 mg/kg, orally in dogs at a dose of 8.3 ± 1.1 mg/kg and orally in cats at 15 mg/kg. When administered the antibiotic with food, the animals received their ration and immediately afterwards the drug was administered orally with some water to ensure swallowing.\nQuantification of the antibiotic in plasma was performed using the HPLC method with UV detection. The antibiotic susceptibility profile of the microorganisms that cause \ninfection in small animals was established by the broth macrodilution method and MIC determination. The interaction study between clindamycin and other antimicrobials frequently used in small animal medicine, gentamicin, ampicillin, enrofloxacin and \ndoxycycline, was carried out using the in vitro Checkerboard method. The PK/PD analysis for this drug was performed by calculating the efficacy predictors t>MIC and AUC0-24/MIC.\nAfter intravenous administration, clindamycin was widely distributed in canines as well as felines with a Vc of 0.96 l/kg and 0.94 l/kg, respectively. Elimination process was \nslower in canines with a Cl of 0.28 l/h/kg and elimination half-life of 3,36 h, while in \nfelines these parameters were 0.45 l/h/kg and 2.56 h respectively (p<0.05).\nAfter oral administration in fasted state, clindamycin was rapidly absorbed in both \nspecies, with a Tmax in dogs of 1.12 h and in cats of 0.57 h, being significantly earlier in this last one (p<0,05). Oral bioavailability was good, 61.9% for dogs and 94.8% for cats.\nThe presence of food in the gastrointestinal tract did not significantly modify the oral \nbioavailability of the antibiotic, being in dogs 50.4% and in cats 90.3%. Absorption rate\nin both species showed significant changes (p<0.05), being improved in dogs with a Tmax of 0.75 h and delayed in cats, with a Tmax of 0.96 h.\nMIC50 of the pathogen Staphylococcus pseudintermedius isolated in dogs and cats was 0.12 µg/ml, while the MIC90 was higher than 4 µg/ml, concentration from which these bacteria are classified as resistant to clindamycin. The percentage of resistance for these microorganisms was 38%.\nClindamycin interaction analysed by the Checkerboard method, with doxycycline, ampicillin, enrofloxacin and gentamicin on S. pseudintermedius was indifference for all combinations, except for doxycycline, where synergism was detected in one of the antibiotic intersections.\nThe efficacy predictor PK/PD t>MIC50 after the intravenous administration of \nclindamycin to canines and cats was 15 h and 13 h, respectively, with an optimal \ndosage interval of 24 h. After oral administration of the antibiotic to dogs, in fasted and fed state, the t>MIC50 was 9 h for both conditions, and therefore the appropriate dosage interval would be 12 h. In cats, this predictor took higher values, showing in fasted animals 12 h while in fed animals 13 h, resulting in a dosage interval of 24 h.\nThe second predictor of efficacy calculated was AUC0-24/MIC50, for intravenous route in \ndogs, fasting and oral with food the results were 329, 159 and 134, respectively, while in cats they were 210, 257 and 286.\nAfter intravenous administration of clindamycin to dogs and cats, it distributed rapidly, \nwidely and similar in both species. On the other hand, the elimination process occurred faster in cats than in dogs. Oral absorption of clindamycin in fasted state was rapid, showing good bioavailability in both species, but higher in cats than in dogs. The presence of food did not significantly modify the oral bioavailability of the antimicrobial in any of the species in study. A different behaviour was found in the speed of absorption of the antibiotic given with food, while in dogs, the antimicrobial orally\nadministered was absorbed faster, in cats it was absorbed slower. The sensitivity of the studied staphylococci strains was moderate, showing a considerable percentage of \nmicroorganisms resistant to this antibiotic. When combining clindamycin in vitro with other antimicrobials frequently used in small animals, the result obtained was \nindifferent for all combinations except for doxycycline, with which synergism was detected. The efficacy predictor t>MIC was prolonged in both species, allowing in \nfelines a dosage interval of 24 hours at the doses used, while in canines the interval for the oral route should be reduced to 12 hours. As there are no reference values in human or veterinary medicine for the efficacy predictor ABC0-24/CIM, we stablished \nvalues for both species with the doses used in this study.
Fil: Passini, Sabrina M. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Buenos Aires, Argentina
La clindamicina es un antimicrobiano indicado en medicina veterinaria para el \ntratamiento de infecciones por estafilococos y microorganismos anaerobios en pequeños animales.\nLos objetivos de este trabajo fueron poner a punto un método cromatográfico para la determinación cualitativa y cuantitativa de la clindamicina en plasma canino y felino. \nCaracterizar el perfil farmacocinético plasmático de la clindamicina en caninos y felinos \ndomésticos luego de su administración por vía endovenosa y oral. Comparar la farmacocinética de la clindamicina entre caninos y felinos. Establecer y comparar la influencia del alimento sobre el perfil farmacocinético de la clindamicina administrada \nvía oral en caninos y felinos. Relevar el perfil de sensibilidad bacteriana a la \nclindamicina a través de la prueba de susceptibilidad in vitro, CIM, para microorganismos causantes de infección en caninos y felinos. Establecer las \ninteracciones farmacológicas in vitro entre la clindamicina y otros antibióticos de uso frecuente en medicina de pequeños animales sobre cepas bacterianas aisladas en \ninfecciones en caninos y felinos. En base a las interacciones estudiadas, proponer o no la conveniencia del empleo de asociaciones antibióticas de clindamicina en caninos \ny felinos domésticos. Calcular los predictores de eficacia terapéutica para la \nclindamicina en las distintas situaciones planteadas (especie animal, vía de \nadministración y alimento) a través de la integración de los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos apropiados para este antibiótico. En base a los \nresultados obtenidos, proponer regímenes posológicos racionales para la clindamicina administrada por vía endovenosa y oral, tanto en ayuno como con alimento, a caninos y felinos.\nPara el estudio farmacocinético de la clindamicina se empleó un diseño cruzado (2x2x2). El antimicrobiano se administró por vía endovenosa en ambas especies a una \ndosis de 10 mg/kg y por vía oral, en ayunas y luego de recibir alimento, a una dosis de 8,3 ± 1,1 mg/kg a perros y 15 mg/kg a gatos. Cuando la administración se realizó con comida todos los animales recibieron su ración correspondiente de alimento e inmediatamente luego se les administró el antibiótico con agua para favorecer su deglución.\nLa cuantificación del antibiótico en plasma se realizó mediante el método HPLC con detección UV. El perfil de susceptibilidad al antibiótico de los microorganismos causantes de infección en pequeños animales, se estableció mediante la determinación de la CIM por el método de macrodilución en caldo. El estudio de interacción in vitro entre la clindamicina con otros antimicrobianos de uso frecuente en medicina de pequeños animales, gentamicina, ampicilina, enrofloxacina y doxiciclina\nse llevó a cabo mediante la técnica del Tablero de Damas. El análisis FC/FD para este fármaco se realizó a través del cálculo de los predictores de eficacia t>CIM y ABC0-24/CIM.\nLuego de la administración endovenosa la clindamicina se distribuyó ampliamente y de forma similar en caninos y felinos con un Vc de 0,96 l/kg y 0,94 l/kg, respectivamente. \nLa eliminación fue significativamente (p<0,05) más lenta en caninos definida con un Cl de 0,28 l/h/kg y una vida media de eliminación de 3,36 h mientras que en los felinos \nestos parámetros tomaron valores de 0,45 l/h/kg y 2,56 h respectivamente.\nTras la administración oral en ayunas la clindamicina se absorbió rápidamente en \nambas especies, con un Tmax en perros de 1,12 h y en gatos de 0,57 h, siendo \nsignificativamente (p<0,05) más temprana en estos últimos. La biodisponibilidad oral en ayunas fue buena tanto en caninos como en felinos, pero con un mayor valor para los gatos, siendo 61,9% y 94,8%, respectivamente.\nLa presencia de alimento en el tubo digestivo no modificó significativamente la \nbiodisponibilidad oral del antimicrobiano, siendo de 50,4% en perros y 90,3% en gatos.\nSe observaron cambios significativos (p<0,05) en la velocidad de absorción, \naumentando en los perros con un Tmax de 0,75 h y retrasándose en los gatos, cuyoTmax fue de 0,96 h.\nLa CIM50 de los Staphylococcus pseudintermedius causantes de infección en caninos \ny felinos tuvo un valor de 0,12 µg/ml mientras que el valor de CIM90 tomó valores \nsuperiores a 4 µg/ml, concentración a partir de la cual los microorganismos se \nclasifican como resistentes a este antimicrobiano. El porcentaje de resistencia para estos microorganismos fue del 38%.\nLa interacción de la clindamicina con la doxiciclina, la ampicilina, la enrofloxacina y la gentamicina, analizada mediante el Tablero de Damas sobre el S. pseudintermedius, resultó en indiferencia para todas las combinaciones, excepto para la doxiciclina, con \nla cual se detectó sinergismo en uno de sus puntos de combinación.\nEl resultado del predictor de eficacia FC/FD t>CIM para la administración endovenosa de la clindamicina a caninos y felinos fue de 15 h y 13 h respectivamente, dando un \nintervalo posológico óptimo de 24 h. Luego de la administración oral del antibiótico a caninos, en ayunas y con alimento, el t>CIM fue de 9 h en ambas condiciones, y por ende el intervalo posológico apropiado en este caso sería de 12 h. En felinos este predictor tomó valores superiores, 12 h oral en ayunas y 13 h con alimento, dejando un intervalo posológico de 24 h. El segundo predictor de eficacia calculado fue el ABC0-24/CIM50, y sus valores para la vía endovenosa, oral en ayunas y con alimento en caninos fueron 329, 159 y 134 respectivamente, mientras que en felinos fueron 210, \n257 y 286.\nLuego de la administración endovenosa de la clindamicina en caninos y felinos la misma se distribuyó rápidamente, en forma amplia y similar en ambas especies. Por \notro lado, el proceso de eliminación ocurrió con mayor velocidad en gatos respecto a perros. La absorción oral de la clindamicina en ayunas fue rápida presentando una \nbuena biodisponibilidad en ambas especies, aunque mayor en los gatos respecto a los perros. El alimento no modificó significativamente la biodisponibilidad oral del \nantimicrobiano en ninguna de las especies en estudio. Se encontró un comportamiento distinto en la velocidad de absorción en perros y gatos, mientras que en los primeros el antimicrobiano administrado con comida se absorbió más rápido, en los segundos \nocurrió lo contrario, viéndose enlentecido el proceso de absorción en presencia de alimento en el tubo digestivo. La sensibilidad de las cepas de estafilococos estudiadas \nfue moderada, señalando un porcentaje considerable de microorganismos resistentes \na este antibiótico. Al combinar in vitro la clindamicina con otros antimicrobianos de uso \nfrecuente en pequeños animales el resultado obtenido fue de indiferencia para todas las combinaciones excepto para la doxiciclina con la que se detectó sinergismo. El \npredictor de eficacia t>CIM resultó prolongado en ambas especies permitiendo en felinos un intervalo posológico de 24 horas a las dosis empleadas, mientras que en caninos el intervalo para la vía oral debiera reducirse a 12 horas. Al no existir valores de referencia en medicina humana como veterinaria para el predictor de eficacia ABC0-24/CIM, pudieron establecerse valores en ambas especies con las dosis empleadas en \neste trabajo.
Doctora de Universidad de Buenos Aires en Ciencias Veterinarias