Evaluation of pharmacokinetic parameters of the non-hypercalcemic calcitrol analogues EM1 and UVB1

Autores
Guevara, Josefina Alejandra; Ibarra, Agustina; Ferronato, María Julia; Mascarö, Evangelina; Fall, Yagamare; Santalla, H.; Vitale, Cristian Alejandro; Curino, Alejandro Carlos; Facchinetti, Maria Marta
Año de publicación
2020
Idioma
inglés
Tipo de recurso
documento de conferencia
Estado
versión publicada
Descripción
Vitamin D analogues EM1 and UVB1 have demonstrated antitumor effects in preclinical studies employing cell lines, animal models and patient-derived xenograft cells. In the current work we focused on the study of Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion (ADME) properties of these analogues by SwissADME software, an in silico tool. The results showed that the analogues have simi- lar lipophilicity to calcitriol. The resulting log Po/w values were 5.02, 6.27 and 5.03 for EM1, UVB1 and calcitriol, respectively. In addition, the polar surface area (PSA) values obtained to EM1 (85.80 Å2), UVB1 (80.92 Å2) and calcitriol (60.69 Å2) suggest the ability of the analogues to cross cell membranes such as the blood-brain barri- er. In accordance with these results, BOILED-egg plots predict that both analogues have high brain penetration, however they could be efflux by p-glycoprotein as the analogues are substrates of this pump. Regarding transdermal absorption, skin permeability coeffi- cients (log Kp) for EM1, UVB1 and calcitriol were -5.99 cm/s, -4.95 cm/s, -5.24 cm/s, respectively, suggesting the potential to adminis- ter these compounds by this route. Moreover, Bioavailability Radar plots indicate that EM1 has similar properties to calcitriol for oral bioavailability while UVB1 needs to decrease its flexibility, lipophilia and size to be orally administered. Finally, the in silico prediction of genotoxicity indicates that the analogues have non-mutagenic and non-carcinogenic properties in AMES tests, the probabilities were 0.8069 for EM1 and 0.94 for UVB1. Altogether, these in silico analy ses complement the reported in vitro and in vivo studies to reinforce the use of these analogues as chemotherapeutic agents.
Fil: Guevara, Josefina Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina
Fil: Ibarra, Agustina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina
Fil: Ferronato, María Julia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina
Fil: Mascarö, Evangelina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Química del Sur. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Química. Instituto de Química del Sur; Argentina
Fil: Fall, Yagamare. Universidad de Vigo; España
Fil: Santalla, H.. Universidad de Vigo; España
Fil: Vitale, Cristian Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Química del Sur. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Química. Instituto de Química del Sur; Argentina
Fil: Curino, Alejandro Carlos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina
Fil: Facchinetti, Maria Marta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina
LXV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínic; LXVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología y Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Fisiología
Buenos Aires
Argentina
Sociedad Argentina de Investigación Clínica
Sociedad Argentina de Inmunología
Sociedad Argentina de Fisiología
Materia
ANALOGUES
CALCITRIOL
EM1
UVB1
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
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Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
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In addition, the polar surface area (PSA) values obtained to EM1 (85.80 Å2), UVB1 (80.92 Å2) and calcitriol (60.69 Å2) suggest the ability of the analogues to cross cell membranes such as the blood-brain barri- er. In accordance with these results, BOILED-egg plots predict that both analogues have high brain penetration, however they could be efflux by p-glycoprotein as the analogues are substrates of this pump. Regarding transdermal absorption, skin permeability coeffi- cients (log Kp) for EM1, UVB1 and calcitriol were -5.99 cm/s, -4.95 cm/s, -5.24 cm/s, respectively, suggesting the potential to adminis- ter these compounds by this route. Moreover, Bioavailability Radar plots indicate that EM1 has similar properties to calcitriol for oral bioavailability while UVB1 needs to decrease its flexibility, lipophilia and size to be orally administered. Finally, the in silico prediction of genotoxicity indicates that the analogues have non-mutagenic and non-carcinogenic properties in AMES tests, the probabilities were 0.8069 for EM1 and 0.94 for UVB1. Altogether, these in silico analy ses complement the reported in vitro and in vivo studies to reinforce the use of these analogues as chemotherapeutic agents.Fil: Guevara, Josefina Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Ibarra, Agustina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Ferronato, María Julia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Mascarö, Evangelina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Química del Sur. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Química. Instituto de Química del Sur; ArgentinaFil: Fall, Yagamare. Universidad de Vigo; EspañaFil: Santalla, H.. Universidad de Vigo; EspañaFil: Vitale, Cristian Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Química del Sur. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Química. Instituto de Química del Sur; ArgentinaFil: Curino, Alejandro Carlos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Facchinetti, Maria Marta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaLXV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínic; LXVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología y Reunión Anual de la Sociedad Argentina de FisiologíaBuenos AiresArgentinaSociedad Argentina de Investigación ClínicaSociedad Argentina de InmunologíaSociedad Argentina de FisiologíaFundación Revista Medicina2020info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/conferenceObjectReuniónJournalhttp://purl.org/coar/resource_type/c_5794info:ar-repo/semantics/documentoDeConferenciaapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/11336/184779Evaluation of pharmacokinetic parameters of the non-hypercalcemic calcitrol analogues EM1 and UVB1; LXV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínic; LXVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología y Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Fisiología; Buenos Aires; Argentina; 2020; 132-1320025-76801669-9106CONICET DigitalCONICETenginfo:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.saic.org.ar/revista-medicinaNacionalinfo:eu-repo/semantics/openAccesshttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/reponame:CONICET Digital (CONICET)instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas2025-09-03T09:55:39Zoai:ri.conicet.gov.ar:11336/184779instacron:CONICETInstitucionalhttp://ri.conicet.gov.ar/Organismo científico-tecnológicoNo correspondehttp://ri.conicet.gov.ar/oai/requestdasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:34982025-09-03 09:55:39.938CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicasfalse
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Fil: Guevara, Josefina Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina
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Fil: Vitale, Cristian Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Química del Sur. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Química. Instituto de Química del Sur; Argentina
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Buenos Aires
Argentina
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