Comprehensive approach for the genetic diagnosis of patients with Waardenburg syndrome

Autores
Buonfiglio, Paula Inés; Izquierdo, Agustin; Pace, Mariela; Lotersztein, Vanesa; Brun, Paloma Laura; Elgoyhen, Ana Belen; Dalamon, Viviana Karina
Año de publicación
2023
Idioma
inglés
Tipo de recurso
documento de conferencia
Estado
versión publicada
Descripción
Waardenburg syndrome (WS) is one of the most common syndromic forms of genetic hearing loss (HL), accounting nearly for 2-5% of congenital HL. It is characterized by the presence of hearing impairment in association with pigmentation abnormalities that may affect the skin, hair, and/or eyes. WS is divided into four subtypes according to different concomitant phenotypes and its generally of autosomal dominant inheritance. Up to date, seven genes are related to WS: PAX3, MITF, EDNRB, ENDR, SOX10, KITLG and SNAI2. Disease-causing variants are mainly single nucleotide variants (SNVs), though copy number variants (CNVs) have also been reported. The aim of this work is to identify the genetic causes of WS in four family cases with a dominant mode of inheritance.As the first step Whole Exome Sequencing (WES) was performed for SNVs screening, filtering out the target genes. When negative, CNVs were analyzed using DECoN tool on WES raw data. Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) was carried out to confirm and segregate CNVs identified in the family members.Three of the 4 families analyzed carried heterozygous pathogenic variants: one SNV and two CNVs in the WS target genes. In family #1 a stop variant (NM_001354604.2:c.1198C>T p.Arg400*) was detected in MITF and segregated in one affected son of the family. In family #2 a deletion of 1 exon in PAX3 gene was detected and segregated also in the affected mother. In family #3, remarkably, a large novel deletion comprising 7 genes including SOX10 was detected in the exome CNVs analysis. The complete loss of SOX10 was confirmed and also segregated in the affected family members by MLPA.The combination of techniques and bioinformatic analysis resulted in a better diagnostic rate and in a substantial improvement in the molecular diagnosis of patients. These results highlight the importance of combining different strategies to achieve diagnosis leading to an accurate genetic counseling.
Fil: Buonfiglio, Paula Inés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres"; Argentina
Fil: Izquierdo, Agustin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Niños "Dr. Ricardo Gutierrez". Unidad de Medicina Traslacional; Argentina
Fil: Pace, Mariela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres"; Argentina
Fil: Lotersztein, Vanesa. Ministerio de Defensa. Ejército Argentino. Hospital Militar Central Cirujano Mayor "Dr. Cosme Argerich"; Argentina
Fil: Brun, Paloma Laura. Universidad Nacional Arturo Jauretche. Unidad Ejecutora de Estudios en Neurociencias y Sistemas Complejos. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor Carlos Kirchner Samic. Unidad Ejecutora de Estudios en Neurociencias y Sistemas Complejos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Unidad Ejecutora de Estudios en Neurociencias y Sistemas Complejos; Argentina
Fil: Elgoyhen, Ana Belen. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres"; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Cátedra de Farmacología. 3º Cátedra de Farmacología; Argentina
Fil: Dalamon, Viviana Karina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres"; Argentina
LXVIII Reunión anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; XXV Jornadas anuales de la Sociedad Argentina de Biología; LV Reunión anual de la Asociación Argentina de Farmacología Experimental; VIII Reunión científica regional de la Asociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de Laboratorio
Mar del Plata
Argentina
Sociedad Argentina de Investigación Clínica
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Materia
DIAGNÓSTICO
GENÉTICO
WAARDENBURG
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Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
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The aim of this work is to identify the genetic causes of WS in four family cases with a dominant mode of inheritance.As the first step Whole Exome Sequencing (WES) was performed for SNVs screening, filtering out the target genes. When negative, CNVs were analyzed using DECoN tool on WES raw data. Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) was carried out to confirm and segregate CNVs identified in the family members.Three of the 4 families analyzed carried heterozygous pathogenic variants: one SNV and two CNVs in the WS target genes. In family #1 a stop variant (NM_001354604.2:c.1198C>T p.Arg400*) was detected in MITF and segregated in one affected son of the family. In family #2 a deletion of 1 exon in PAX3 gene was detected and segregated also in the affected mother. In family #3, remarkably, a large novel deletion comprising 7 genes including SOX10 was detected in the exome CNVs analysis. The complete loss of SOX10 was confirmed and also segregated in the affected family members by MLPA.The combination of techniques and bioinformatic analysis resulted in a better diagnostic rate and in a substantial improvement in the molecular diagnosis of patients. These results highlight the importance of combining different strategies to achieve diagnosis leading to an accurate genetic counseling.Fil: Buonfiglio, Paula Inés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres"; ArgentinaFil: Izquierdo, Agustin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Niños "Dr. Ricardo Gutierrez". Unidad de Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Pace, Mariela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres"; ArgentinaFil: Lotersztein, Vanesa. Ministerio de Defensa. Ejército Argentino. Hospital Militar Central Cirujano Mayor "Dr. Cosme Argerich"; ArgentinaFil: Brun, Paloma Laura. Universidad Nacional Arturo Jauretche. Unidad Ejecutora de Estudios en Neurociencias y Sistemas Complejos. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor Carlos Kirchner Samic. Unidad Ejecutora de Estudios en Neurociencias y Sistemas Complejos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Unidad Ejecutora de Estudios en Neurociencias y Sistemas Complejos; ArgentinaFil: Elgoyhen, Ana Belen. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres"; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Cátedra de Farmacología. 3º Cátedra de Farmacología; ArgentinaFil: Dalamon, Viviana Karina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres"; ArgentinaLXVIII Reunión anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; XXV Jornadas anuales de la Sociedad Argentina de Biología; LV Reunión anual de la Asociación Argentina de Farmacología Experimental; VIII Reunión científica regional de la Asociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de LaboratorioMar del PlataArgentinaSociedad Argentina de Investigación ClínicaSociedad Argentina de BiologíaAsociación Argentina de Farmacología ExperimentalAsociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de LaboratorioFundación Revista Medicina2023info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/conferenceObjectReuniónJournalhttp://purl.org/coar/resource_type/c_5794info:ar-repo/semantics/documentoDeConferenciaapplication/pdfapplication/vnd.openxmlformats-officedocument.wordprocessingml.documentapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/11336/232000Comprehensive approach for the genetic diagnosis of patients with Waardenburg syndrome; LXVIII Reunión anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; XXV Jornadas anuales de la Sociedad Argentina de Biología; LV Reunión anual de la Asociación Argentina de Farmacología Experimental; VIII Reunión científica regional de la Asociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de Laboratorio; Mar del Plata; Argentina; 2023; 65-651669-9106CONICET DigitalCONICETenginfo:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.reunionbiociencias.com.ar/info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://medicinabuenosaires.com/revistas/vol83-23/s5/1s5.pdfInternacionalinfo:eu-repo/semantics/openAccesshttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/reponame:CONICET Digital (CONICET)instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas2025-09-03T09:49:40Zoai:ri.conicet.gov.ar:11336/232000instacron:CONICETInstitucionalhttp://ri.conicet.gov.ar/Organismo científico-tecnológicoNo correspondehttp://ri.conicet.gov.ar/oai/requestdasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:34982025-09-03 09:49:40.646CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicasfalse
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Fil: Buonfiglio, Paula Inés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres"; Argentina
Fil: Izquierdo, Agustin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Niños "Dr. Ricardo Gutierrez". Unidad de Medicina Traslacional; Argentina
Fil: Pace, Mariela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres"; Argentina
Fil: Lotersztein, Vanesa. Ministerio de Defensa. Ejército Argentino. Hospital Militar Central Cirujano Mayor "Dr. Cosme Argerich"; Argentina
Fil: Brun, Paloma Laura. Universidad Nacional Arturo Jauretche. Unidad Ejecutora de Estudios en Neurociencias y Sistemas Complejos. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor Carlos Kirchner Samic. Unidad Ejecutora de Estudios en Neurociencias y Sistemas Complejos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Unidad Ejecutora de Estudios en Neurociencias y Sistemas Complejos; Argentina
Fil: Elgoyhen, Ana Belen. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres"; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Cátedra de Farmacología. 3º Cátedra de Farmacología; Argentina
Fil: Dalamon, Viviana Karina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres"; Argentina
LXVIII Reunión anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; XXV Jornadas anuales de la Sociedad Argentina de Biología; LV Reunión anual de la Asociación Argentina de Farmacología Experimental; VIII Reunión científica regional de la Asociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de Laboratorio
Mar del Plata
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description Waardenburg syndrome (WS) is one of the most common syndromic forms of genetic hearing loss (HL), accounting nearly for 2-5% of congenital HL. It is characterized by the presence of hearing impairment in association with pigmentation abnormalities that may affect the skin, hair, and/or eyes. WS is divided into four subtypes according to different concomitant phenotypes and its generally of autosomal dominant inheritance. Up to date, seven genes are related to WS: PAX3, MITF, EDNRB, ENDR, SOX10, KITLG and SNAI2. Disease-causing variants are mainly single nucleotide variants (SNVs), though copy number variants (CNVs) have also been reported. The aim of this work is to identify the genetic causes of WS in four family cases with a dominant mode of inheritance.As the first step Whole Exome Sequencing (WES) was performed for SNVs screening, filtering out the target genes. When negative, CNVs were analyzed using DECoN tool on WES raw data. Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) was carried out to confirm and segregate CNVs identified in the family members.Three of the 4 families analyzed carried heterozygous pathogenic variants: one SNV and two CNVs in the WS target genes. In family #1 a stop variant (NM_001354604.2:c.1198C>T p.Arg400*) was detected in MITF and segregated in one affected son of the family. In family #2 a deletion of 1 exon in PAX3 gene was detected and segregated also in the affected mother. In family #3, remarkably, a large novel deletion comprising 7 genes including SOX10 was detected in the exome CNVs analysis. The complete loss of SOX10 was confirmed and also segregated in the affected family members by MLPA.The combination of techniques and bioinformatic analysis resulted in a better diagnostic rate and in a substantial improvement in the molecular diagnosis of patients. These results highlight the importance of combining different strategies to achieve diagnosis leading to an accurate genetic counseling.
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