Enfermedad de Parkinson y disquinesias: comprender y disecar los mecanismos moleculares para racionalizar el diseño y uso de fármacos

Autores
Gomez, Gimena; Bernardi, Maria Alejandra; Sanz Blasco, Sara Isabel; Bordone, Melina Paula; Taravini, Irene Rita Eloisa; Ferrario, Juan Esteban
Año de publicación
2017
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
artículo
Estado
versión publicada
Descripción
La administración de levodopa es la terapia de elección para la enfermedad de Parkinson a pesar de que su uso prolongado conlleva la aparición de efectos secundarios incapacitantes llamados disquinesias. El desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para mitigar estos efectos constituye hoy uno de los grandes desafíos en la lucha contra la enfermedad. A nivel estructural, las disquinesias involucran a los ganglios de la base, y derivan de un desbalance neuroquímico en el microcircuito estriatal. En este artículo se describen los principales mecanismos moleculares afectados por el tratamiento crónico con levodopa en las neuronas medianas espinosas del estriado, que correlacionan positivamente con disquinesias. Este conocimiento ha sentado las bases para el diseño y uso racional de fármacos, como por ejemplo amantadina, un bloqueante de la neurotransmisión glutamatérgica mediada por el receptor NMDA. En este sentido, nosotros proponemos interferir la señalización del receptor de NMDA a través del bloqueo específico de Fyn, una proteína responsable de la externalización del receptor de NMDA a la membrana, a fin de complementar el uso de drogas efectivas como la amantadina, y reducir sus efectos adversos. Como corolario, se presentan perspectivas futuras de intervención genómica tales como RNA de interferencia o el sistema CRISPR/Cas9, que aportarán la opción de una herramienta farmacológica racional con precisión quirúrgica molecular.
Levodopa is the gold standard treatment for Parkinson’s disease, despite its long-term use leads to disabling side effects known as dyskinesia. The development of new therapeutic approaches to mitigate these effects constitutes a great challenge to control the disease. At structural level, dyskinesia involves basal ganglia, and results from neurochemical imbalance in striatal microcircuit. This article describes the main molecular mechanisms affected by chronic levodopa treatment in striatal medium spiny neurons, which highly correlates with dyskinesia. This knowledge has set the grounds for the rational design and use of drugs, such as amantadine to block NMDA receptor-mediated glutamatergic neurotransmission. In this sense, we propose to interfere the NMDA receptor signaling through the specific blockade of Fyn, a protein that mediates the externalization of NMDA receptor to the membrane, to complement the use of effective drugs such amantadine and to reduce its side effects. Finally, we discuss future perspectives of genomic intervention such as RNA interference technology or CRISPR / Cas9 system, providing powerful molecular tools to use as rationale pharmacological option.
Fil: Gomez, Gimena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
Fil: Bernardi, Maria Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
Fil: Sanz Blasco, Sara Isabel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
Fil: Bordone, Melina Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
Fil: Taravini, Irene Rita Eloisa. Universidad Nacional de Entre Ríos. Facultad de Bromatología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Ferrario, Juan Esteban. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
Materia
ENFERMEDAD DE PARKINSON
LEVODOPA
DISQUINESIAS
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
OAI Identificador
oai:ri.conicet.gov.ar:11336/82572
Acceder
id CONICETDig_53aaec7c47ad80ecc3918016a00065b1
oai_identifier_str oai:ri.conicet.gov.ar:11336/82572
network_acronym_str CONICETDig
repository_id_str 3498
network_name_str CONICET Digital (CONICET)
spelling Enfermedad de Parkinson y disquinesias: comprender y disecar los mecanismos moleculares para racionalizar el diseño y uso de fármacosGomez, GimenaBernardi, Maria AlejandraSanz Blasco, Sara IsabelBordone, Melina PaulaTaravini, Irene Rita EloisaFerrario, Juan EstebanENFERMEDAD DE PARKINSONLEVODOPADISQUINESIAShttps://purl.org/becyt/ford/3.1https://purl.org/becyt/ford/3La administración de levodopa es la terapia de elección para la enfermedad de Parkinson a pesar de que su uso prolongado conlleva la aparición de efectos secundarios incapacitantes llamados disquinesias. El desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para mitigar estos efectos constituye hoy uno de los grandes desafíos en la lucha contra la enfermedad. A nivel estructural, las disquinesias involucran a los ganglios de la base, y derivan de un desbalance neuroquímico en el microcircuito estriatal. En este artículo se describen los principales mecanismos moleculares afectados por el tratamiento crónico con levodopa en las neuronas medianas espinosas del estriado, que correlacionan positivamente con disquinesias. Este conocimiento ha sentado las bases para el diseño y uso racional de fármacos, como por ejemplo amantadina, un bloqueante de la neurotransmisión glutamatérgica mediada por el receptor NMDA. En este sentido, nosotros proponemos interferir la señalización del receptor de NMDA a través del bloqueo específico de Fyn, una proteína responsable de la externalización del receptor de NMDA a la membrana, a fin de complementar el uso de drogas efectivas como la amantadina, y reducir sus efectos adversos. Como corolario, se presentan perspectivas futuras de intervención genómica tales como RNA de interferencia o el sistema CRISPR/Cas9, que aportarán la opción de una herramienta farmacológica racional con precisión quirúrgica molecular.Levodopa is the gold standard treatment for Parkinson’s disease, despite its long-term use leads to disabling side effects known as dyskinesia. The development of new therapeutic approaches to mitigate these effects constitutes a great challenge to control the disease. At structural level, dyskinesia involves basal ganglia, and results from neurochemical imbalance in striatal microcircuit. This article describes the main molecular mechanisms affected by chronic levodopa treatment in striatal medium spiny neurons, which highly correlates with dyskinesia. This knowledge has set the grounds for the rational design and use of drugs, such as amantadine to block NMDA receptor-mediated glutamatergic neurotransmission. In this sense, we propose to interfere the NMDA receptor signaling through the specific blockade of Fyn, a protein that mediates the externalization of NMDA receptor to the membrane, to complement the use of effective drugs such amantadine and to reduce its side effects. Finally, we discuss future perspectives of genomic intervention such as RNA interference technology or CRISPR / Cas9 system, providing powerful molecular tools to use as rationale pharmacological option.Fil: Gomez, Gimena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; ArgentinaFil: Bernardi, Maria Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; ArgentinaFil: Sanz Blasco, Sara Isabel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; ArgentinaFil: Bordone, Melina Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; ArgentinaFil: Taravini, Irene Rita Eloisa. Universidad Nacional de Entre Ríos. Facultad de Bromatología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Ferrario, Juan Esteban. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; ArgentinaAsociación Argentina para el Progreso de las Ciencias2017-04info:eu-repo/semantics/articleinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_6501info:ar-repo/semantics/articuloapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/11336/82572Gomez, Gimena; Bernardi, Maria Alejandra; Sanz Blasco, Sara Isabel; Bordone, Melina Paula; Taravini, Irene Rita Eloisa; et al.; Enfermedad de Parkinson y disquinesias: comprender y disecar los mecanismos moleculares para racionalizar el diseño y uso de fármacos; Asociación Argentina para el Progreso de las Ciencias; Ciencia e Investigación; 3; 4-2017; 19-260009-6733CONICET DigitalCONICETspainfo:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/http://aargentinapciencias.org/wp-content/uploads/2018/01/RevistasCeI/tomo67-3/cei67-3.pdfinfo:eu-repo/semantics/openAccesshttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/reponame:CONICET Digital (CONICET)instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas2025-09-29T09:49:35Zoai:ri.conicet.gov.ar:11336/82572instacron:CONICETInstitucionalhttp://ri.conicet.gov.ar/Organismo científico-tecnológicoNo correspondehttp://ri.conicet.gov.ar/oai/requestdasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:34982025-09-29 09:49:35.347CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicasfalse
dc.title.none.fl_str_mv Enfermedad de Parkinson y disquinesias: comprender y disecar los mecanismos moleculares para racionalizar el diseño y uso de fármacos
title Enfermedad de Parkinson y disquinesias: comprender y disecar los mecanismos moleculares para racionalizar el diseño y uso de fármacos
spellingShingle Enfermedad de Parkinson y disquinesias: comprender y disecar los mecanismos moleculares para racionalizar el diseño y uso de fármacos
Gomez, Gimena
ENFERMEDAD DE PARKINSON
LEVODOPA
DISQUINESIAS
title_short Enfermedad de Parkinson y disquinesias: comprender y disecar los mecanismos moleculares para racionalizar el diseño y uso de fármacos
title_full Enfermedad de Parkinson y disquinesias: comprender y disecar los mecanismos moleculares para racionalizar el diseño y uso de fármacos
title_fullStr Enfermedad de Parkinson y disquinesias: comprender y disecar los mecanismos moleculares para racionalizar el diseño y uso de fármacos
title_full_unstemmed Enfermedad de Parkinson y disquinesias: comprender y disecar los mecanismos moleculares para racionalizar el diseño y uso de fármacos
title_sort Enfermedad de Parkinson y disquinesias: comprender y disecar los mecanismos moleculares para racionalizar el diseño y uso de fármacos
dc.creator.none.fl_str_mv Gomez, Gimena
Bernardi, Maria Alejandra
Sanz Blasco, Sara Isabel
Bordone, Melina Paula
Taravini, Irene Rita Eloisa
Ferrario, Juan Esteban
author Gomez, Gimena
author_facet Gomez, Gimena
Bernardi, Maria Alejandra
Sanz Blasco, Sara Isabel
Bordone, Melina Paula
Taravini, Irene Rita Eloisa
Ferrario, Juan Esteban
author_role author
author2 Bernardi, Maria Alejandra
Sanz Blasco, Sara Isabel
Bordone, Melina Paula
Taravini, Irene Rita Eloisa
Ferrario, Juan Esteban
author2_role author
author
author
author
author
dc.subject.none.fl_str_mv ENFERMEDAD DE PARKINSON
LEVODOPA
DISQUINESIAS
topic ENFERMEDAD DE PARKINSON
LEVODOPA
DISQUINESIAS
purl_subject.fl_str_mv https://purl.org/becyt/ford/3.1
https://purl.org/becyt/ford/3
dc.description.none.fl_txt_mv La administración de levodopa es la terapia de elección para la enfermedad de Parkinson a pesar de que su uso prolongado conlleva la aparición de efectos secundarios incapacitantes llamados disquinesias. El desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para mitigar estos efectos constituye hoy uno de los grandes desafíos en la lucha contra la enfermedad. A nivel estructural, las disquinesias involucran a los ganglios de la base, y derivan de un desbalance neuroquímico en el microcircuito estriatal. En este artículo se describen los principales mecanismos moleculares afectados por el tratamiento crónico con levodopa en las neuronas medianas espinosas del estriado, que correlacionan positivamente con disquinesias. Este conocimiento ha sentado las bases para el diseño y uso racional de fármacos, como por ejemplo amantadina, un bloqueante de la neurotransmisión glutamatérgica mediada por el receptor NMDA. En este sentido, nosotros proponemos interferir la señalización del receptor de NMDA a través del bloqueo específico de Fyn, una proteína responsable de la externalización del receptor de NMDA a la membrana, a fin de complementar el uso de drogas efectivas como la amantadina, y reducir sus efectos adversos. Como corolario, se presentan perspectivas futuras de intervención genómica tales como RNA de interferencia o el sistema CRISPR/Cas9, que aportarán la opción de una herramienta farmacológica racional con precisión quirúrgica molecular.
Levodopa is the gold standard treatment for Parkinson’s disease, despite its long-term use leads to disabling side effects known as dyskinesia. The development of new therapeutic approaches to mitigate these effects constitutes a great challenge to control the disease. At structural level, dyskinesia involves basal ganglia, and results from neurochemical imbalance in striatal microcircuit. This article describes the main molecular mechanisms affected by chronic levodopa treatment in striatal medium spiny neurons, which highly correlates with dyskinesia. This knowledge has set the grounds for the rational design and use of drugs, such as amantadine to block NMDA receptor-mediated glutamatergic neurotransmission. In this sense, we propose to interfere the NMDA receptor signaling through the specific blockade of Fyn, a protein that mediates the externalization of NMDA receptor to the membrane, to complement the use of effective drugs such amantadine and to reduce its side effects. Finally, we discuss future perspectives of genomic intervention such as RNA interference technology or CRISPR / Cas9 system, providing powerful molecular tools to use as rationale pharmacological option.
Fil: Gomez, Gimena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
Fil: Bernardi, Maria Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
Fil: Sanz Blasco, Sara Isabel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
Fil: Bordone, Melina Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
Fil: Taravini, Irene Rita Eloisa. Universidad Nacional de Entre Ríos. Facultad de Bromatología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Ferrario, Juan Esteban. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
description La administración de levodopa es la terapia de elección para la enfermedad de Parkinson a pesar de que su uso prolongado conlleva la aparición de efectos secundarios incapacitantes llamados disquinesias. El desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para mitigar estos efectos constituye hoy uno de los grandes desafíos en la lucha contra la enfermedad. A nivel estructural, las disquinesias involucran a los ganglios de la base, y derivan de un desbalance neuroquímico en el microcircuito estriatal. En este artículo se describen los principales mecanismos moleculares afectados por el tratamiento crónico con levodopa en las neuronas medianas espinosas del estriado, que correlacionan positivamente con disquinesias. Este conocimiento ha sentado las bases para el diseño y uso racional de fármacos, como por ejemplo amantadina, un bloqueante de la neurotransmisión glutamatérgica mediada por el receptor NMDA. En este sentido, nosotros proponemos interferir la señalización del receptor de NMDA a través del bloqueo específico de Fyn, una proteína responsable de la externalización del receptor de NMDA a la membrana, a fin de complementar el uso de drogas efectivas como la amantadina, y reducir sus efectos adversos. Como corolario, se presentan perspectivas futuras de intervención genómica tales como RNA de interferencia o el sistema CRISPR/Cas9, que aportarán la opción de una herramienta farmacológica racional con precisión quirúrgica molecular.
publishDate 2017
dc.date.none.fl_str_mv 2017-04
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/article
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
http://purl.org/coar/resource_type/c_6501
info:ar-repo/semantics/articulo
format article
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/11336/82572
Gomez, Gimena; Bernardi, Maria Alejandra; Sanz Blasco, Sara Isabel; Bordone, Melina Paula; Taravini, Irene Rita Eloisa; et al.; Enfermedad de Parkinson y disquinesias: comprender y disecar los mecanismos moleculares para racionalizar el diseño y uso de fármacos; Asociación Argentina para el Progreso de las Ciencias; Ciencia e Investigación; 3; 4-2017; 19-26
0009-6733
CONICET Digital
CONICET
url http://hdl.handle.net/11336/82572
identifier_str_mv Gomez, Gimena; Bernardi, Maria Alejandra; Sanz Blasco, Sara Isabel; Bordone, Melina Paula; Taravini, Irene Rita Eloisa; et al.; Enfermedad de Parkinson y disquinesias: comprender y disecar los mecanismos moleculares para racionalizar el diseño y uso de fármacos; Asociación Argentina para el Progreso de las Ciencias; Ciencia e Investigación; 3; 4-2017; 19-26
0009-6733
CONICET Digital
CONICET
dc.language.none.fl_str_mv spa
language spa
dc.relation.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/http://aargentinapciencias.org/wp-content/uploads/2018/01/RevistasCeI/tomo67-3/cei67-3.pdf
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
eu_rights_str_mv openAccess
rights_invalid_str_mv https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
application/pdf
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Asociación Argentina para el Progreso de las Ciencias
publisher.none.fl_str_mv Asociación Argentina para el Progreso de las Ciencias
dc.source.none.fl_str_mv reponame:CONICET Digital (CONICET)
instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
reponame_str CONICET Digital (CONICET)
collection CONICET Digital (CONICET)
instname_str Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
repository.name.fl_str_mv CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
repository.mail.fl_str_mv dasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.ar
_version_ 1844613533859315712
score 13.070432

Publicaciones similares