Enfermedad de Parkinson y disquinesias: comprender y disecar los mecanismos moleculares para racionalizar el diseño y uso de fármacos

Autores
Gomez, Gimena; Bernardi, Maria Alejandra; Sanz Blasco, Sara Isabel; Bordone, Melina Paula; Taravini, Irene Rita Eloisa; Ferrario, Juan Esteban
Año de publicación
2017
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
artículo
Estado
versión publicada
Descripción
La administración de levodopa es la terapia de elección para la enfermedad de Parkinson a pesar de que su uso prolongado conlleva la aparición de efectos secundarios incapacitantes llamados disquinesias. El desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para mitigar estos efectos constituye hoy uno de los grandes desafíos en la lucha contra la enfermedad. A nivel estructural, las disquinesias involucran a los ganglios de la base, y derivan de un desbalance neuroquímico en el microcircuito estriatal. En este artículo se describen los principales mecanismos moleculares afectados por el tratamiento crónico con levodopa en las neuronas medianas espinosas del estriado, que correlacionan positivamente con disquinesias. Este conocimiento ha sentado las bases para el diseño y uso racional de fármacos, como por ejemplo amantadina, un bloqueante de la neurotransmisión glutamatérgica mediada por el receptor NMDA. En este sentido, nosotros proponemos interferir la señalización del receptor de NMDA a través del bloqueo específico de Fyn, una proteína responsable de la externalización del receptor de NMDA a la membrana, a fin de complementar el uso de drogas efectivas como la amantadina, y reducir sus efectos adversos. Como corolario, se presentan perspectivas futuras de intervención genómica tales como RNA de interferencia o el sistema CRISPR/Cas9, que aportarán la opción de una herramienta farmacológica racional con precisión quirúrgica molecular.
Levodopa is the gold standard treatment for Parkinson’s disease, despite its long-term use leads to disabling side effects known as dyskinesia. The development of new therapeutic approaches to mitigate these effects constitutes a great challenge to control the disease. At structural level, dyskinesia involves basal ganglia, and results from neurochemical imbalance in striatal microcircuit. This article describes the main molecular mechanisms affected by chronic levodopa treatment in striatal medium spiny neurons, which highly correlates with dyskinesia. This knowledge has set the grounds for the rational design and use of drugs, such as amantadine to block NMDA receptor-mediated glutamatergic neurotransmission. In this sense, we propose to interfere the NMDA receptor signaling through the specific blockade of Fyn, a protein that mediates the externalization of NMDA receptor to the membrane, to complement the use of effective drugs such amantadine and to reduce its side effects. Finally, we discuss future perspectives of genomic intervention such as RNA interference technology or CRISPR / Cas9 system, providing powerful molecular tools to use as rationale pharmacological option.
Fil: Gomez, Gimena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
Fil: Bernardi, Maria Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
Fil: Sanz Blasco, Sara Isabel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
Fil: Bordone, Melina Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
Fil: Taravini, Irene Rita Eloisa. Universidad Nacional de Entre Ríos. Facultad de Bromatología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Ferrario, Juan Esteban. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
Materia
ENFERMEDAD DE PARKINSON
LEVODOPA
DISQUINESIAS
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
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Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
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En este artículo se describen los principales mecanismos moleculares afectados por el tratamiento crónico con levodopa en las neuronas medianas espinosas del estriado, que correlacionan positivamente con disquinesias. Este conocimiento ha sentado las bases para el diseño y uso racional de fármacos, como por ejemplo amantadina, un bloqueante de la neurotransmisión glutamatérgica mediada por el receptor NMDA. En este sentido, nosotros proponemos interferir la señalización del receptor de NMDA a través del bloqueo específico de Fyn, una proteína responsable de la externalización del receptor de NMDA a la membrana, a fin de complementar el uso de drogas efectivas como la amantadina, y reducir sus efectos adversos. 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Levodopa is the gold standard treatment for Parkinson’s disease, despite its long-term use leads to disabling side effects known as dyskinesia. The development of new therapeutic approaches to mitigate these effects constitutes a great challenge to control the disease. At structural level, dyskinesia involves basal ganglia, and results from neurochemical imbalance in striatal microcircuit. This article describes the main molecular mechanisms affected by chronic levodopa treatment in striatal medium spiny neurons, which highly correlates with dyskinesia. This knowledge has set the grounds for the rational design and use of drugs, such as amantadine to block NMDA receptor-mediated glutamatergic neurotransmission. In this sense, we propose to interfere the NMDA receptor signaling through the specific blockade of Fyn, a protein that mediates the externalization of NMDA receptor to the membrane, to complement the use of effective drugs such amantadine and to reduce its side effects. Finally, we discuss future perspectives of genomic intervention such as RNA interference technology or CRISPR / Cas9 system, providing powerful molecular tools to use as rationale pharmacological option.
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