Síntesis de glicomiméticos inhibidores de anhidrasas carbónicas como potenciales agentes antitumorales y antibacterianos

• Autores: Riafrecha, Leonardo Ezequiel
• Año de publicación: 2017
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Colinas, Pedro Alfonso
• Materia: Carbohidratos; Tuberculosis; Células tumorales; Anhidrasa Carbónica
• Institución: Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas

En el presente trabajo de tesis doctoral se han sintetizado nuevos C-cinamoilglicósidos, una serie que incorpora una función fenólica y otra serie que incorpora el grupo metoxiarilo, ambos a través de una secuencia que involucra tres etapas de síntesis desde el monosacárido reductor. A partir de los nuevos compuestos que incorporan la función fenólica se obtuvo una serie que incorpora un grupo fenilsulfamato. También se ha sintetizado una serie de nuevas N-glicosilsulfonamidas que incorporan una función fenólica.Todos los compuestos sintetizados se analizaron mediante RMN 1H y 13C, permitiendo confirmar la estructura propuesta para los mismos.Además se ha estudiado la actividad inhibitoria de los C-cinamoilglicósidos y N-glicosilsulfonamidas frente a diferentes anhidrasas carbónicas, enzimas encargadas de catalizar la hidratación reversible del dióxido de carbono, a las humanas I, II, IX y XII (presente en procesos tumorales), a las -ACs de Mycobacterium tuberculosis y Brucella suis; frente a M. tuberculosis y en algunos casos frente a Brucella suis.En base a los resultados de actividad inhibitoria obtenidos se pudo observar que los distintos C-glicósidos que incorporan la función fenólica mostraron una mejor actividad inhibidora que el fenol para la mayoría de las α-anhidrasas carbónicas (AC). Este hecho confirma que unir una porción de carbohidrato a la función fenólica mejora notablemente su actividad inhibitoria. Para el caso de las ACs de Brucella suis I y II se destacaron los derivados que tienen la función 3-hidroxifenilo en su estructura, siendo inhibidores mas eficientes de esta isozima, mostrando también más selectividad para las bsACs sobre la AC I y AC II.Lamentablemente ninguno de los compuestos mostró actividad frente a Brucella suis. Por otro lado, se ha observado que el acoplamiento de un carbohidrato a la función fenólica también mejora la actividad frente a la anhidrasas carbónicas presentes en la M. tuberculosis. Además se ha determinado que uno de los compuestos preparados, (E)-1-(2´,3´,4´,6´-tetra-O-acetil-b-D-glucopiranosil)-4-(3-hidroxifenil)but-3-en-2-ona, inhibe el crecimiento de M. tuberculosis hasta en concentraciones de 3,12 mg/ml. De esta manera se ha sintetizado e identificado el primer inhibidor de las anhidrasas carbónicas presentes en M. tuberculosis que presenta actividad antimicobacteriana, constituyéndose en la prueba del concepto de que la inhibición de dichas enzimas puede dar lugar a nuevos agentes antimicobacterianos.Para la serie de C-cinamoilglicósidos que incorporan una función metoxiarilo se encontró que la actividad inhibitoria frente a las diferentes isoformas de la anhidrasas carbónicas mejora notablemente con el acoplamiento de un carbohidrato a la función metoxiarilo, mejorando además su selectividad. Además, ha sido posible identificar varios compuestos que presentan características óptimas como inhibidores de la AC XII, relacionada con procesos tumorales, siendo los primeros glicósidos que presentan esta característica. De esta manera los glicósidos sintetizados se constituyen en compuestos líderes para el desarrollo de nuevos agentes antitumorales y actualmente se está estudiando su actividad frente a líneas celulares tumorales. Además se ha encontrado que son inhibidores selectivos de las anhidrasas carbónicas presentes en Brucella suis.Se analizó también la actividad de los glicósidos obtenidos frente a la M. tuberculosis encontrándose que uno de los compuestos es un inhibidor débil del crecimiento de dicha bacteria.Para la serie de glicosilsulfamatos sintetizados se observó que uno de los compuestos mostró un buen perfil de actividad frente hAC IX sobre I y II. Finalmente para las nuevas N-glicosilsulfonamidas se observó que la unión de la parte del carbohidrato a la porción fenólica conduce a un aumento pronunciado en la potencia inhibitoria de estos compuestos frente a la hAC I. Por otro lado los N-glicósidos mostraron ser muy buenos inhibidores en el rango nanomolar para la hAC II. Así se confirma una vez más que la unión del glicósido a la porción fenólica conduce a una mejora en su actividad.
Fil: Riafrecha, Leonardo Ezequiel. Autor; . Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Química. Laboratorio de Estudio de Compuestos Orgánicos; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata; Argentina