Caracterización de los mecanismos moleculares y celulares activados por ROR1 durante la progresión de melanoma

• Autores: Fernández, Natalia Brenda
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: López Bergami, Pablo
• Materia: MELANOMA; WNT; ROR1; MIGRACION; N-CADHERINA; PL3K/AKT; MELANOMA; WNT; ROR1; MIGRATION; N-CADHERIN; PL3K/AKT
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El receptor huérfano de tipo tirosina quinasa, ROR1, se expresa y cumple diversas funcionesdurante el desarrollo embrionario, mientras que en la adultez, su expresión en los tejidosnormales es baja o nula. Sin embargo, se ha descripto que ROR1 se expresa abundantementeen diversos tipos de tumores y leucemias. A su vez, ROR1 actúa como un receptor celular de Wnt5a, un ligando extracelular que ha sido implicado en la tumorigénesis. Es por esto quedecidimos determinar la expresión y participación de ROR1 en los procesos celulares ymoleculares implicados en la progresión de melanoma. Nuestros resultados indican que ROR1 se expresa en líneas celulares y muestras tumoralesde melanoma humano, y que su expresión se asocia con una menor sobrevida postrecurrenciade los pacientes. Empleando estrategias de pérdida y ganancia de funcióndeterminamos que ROR1 favorece el crecimiento celular, tanto de manera dependiente comoindependiente de un sustrato sólido. A su vez, ROR1 disminuye la adhesión y aumenta lamotilidad y migración de las células de melanoma. Estos procesos son mediados, en parte, através de la regulación positiva de la vía de Akt y del aumento de la expresión de losmarcadores mesenquimales N-cadherina y vimentina. La regulación de N-cadherina dependetanto de la presencia de ROR1 como de la activación de la vía de Akt. En conclusión,demostramos que ROR1 contribuye a la progresión de melanoma y constituye un posiblenuevo marcador pronóstico y blanco terapéutico.
The Receptor tyrosine kinase-like Orphan Receptor 1, ROR1, is primarily expressed duringdifferent stages of embryogenesis, while in the adult its expression in the normal tissues isdownregulated. However, it has been shown that ROR1 re-express in various types of cancersand leukaemias. Interestingly, ROR1 acts as a Wnt5a receptor, an extracellular ligand that hasbeen implicated in tumorigenesis. For these reasons, we decided to study ROR1 expression inmelanoma and its role in the cellular and molecular processes implicated in melanomaprogression. Here we show that ROR1 is aberrantly expressed in melanoma cell lines and tumours, andthat its expression associates with poor post-recurrence survival of patients with melanoma. Using gain- and loss-of-function approaches we found that ROR1 enhances both anchoragedependentand -independent growth of melanoma cells. In addition, ROR1 decreases celladhesion and increases cell motility and migration. These processes are mediated, in part, byan upregulation of the Akt pathway and an increased expression of the mesenquimal markers N-cadherin and vimentin. The regulation of N-cadherin relies on the presence of ROR1 and theactivation of Akt. In summary, we show that ROR1 contributes to melanoma progression and isa candidate biomarker and a prospective therapy target.
Fil: Fernández, Natalia Brenda. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.