Rol del receptor ROR1 y de la proteína BCL2L10 en la progresión de melanoma

• Autores: Quezada, María Josefina
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: López Bergami, Pablo
• Materia: MELANOMA; APOPTOSIS; ROR1; BCL2L10; STAT3; TEM; QUIMIORESISTENCIA; SUPERVIVENCIA; MELANOMA; APOPTOSIS; ROR1; BCL2L10; STAT3; EMT; CHEMORESISTANCE; SURVIVAL
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El receptor huérfano de tipo tirosina quinasa 1, ROR1, es un receptor del ligando WNT5A que se expresa en forma aberrante en distintos tipos de cánceres. La sobreexpresión de ROR1 ha sido asociada a una mayor progresión tumoral, transformándolo en un nuevo potencial blanco terapéutico. Su expresión y función en melanoma no ha sido estudiada en profundidad. En el presente trabajo de Tesis Doctoral se pudo determinar que ROR1 se expresa en más del 90% de los pacientes con melanoma, en distintos estadios de la enfermedad. También se determinó que ROR1 regula positivamente proteínas de vías moleculares activadas e implicadas habitualmente en cáncer como AKT, ERK, p65 y STAT3. Además, mediante análisis bioinformático, se identificó que ROR1 se asocia con la expresión de genes que promueven la transición epitelio-mesenquimal (TEM) y la inhibición de la respuesta inmune y la apoptosis. Esta última observación fue confirmada experimentalmente al observar que ROR1 disminuye la exposición de fosfatidilserina, detectada mediante unión de Anexina V, en células de melanoma tratadas con distintos fármacos inductores de la muerte celular. Concordantemente, ROR1 aumentó la expresión de proteínas anti-apoptóticas de la familia Bcl-2, tales como BCL2, BCL-XL, MCL1 y BCL2L10. Se determinó que ROR1 regula a BCL2, BCL-XL y BCL2L10 mediante STAT3. Cabe mencionar que si bien se ha visto que ROR1 presenta un papel anti-apoptótico en distintos tipos de cánceres, no se había descripto hasta la fecha ninguna función en el proceso apoptótico en melanoma. BCL2L10 es la proteína más recientemente identificada y menos estudiada de la subfamilia de proteínas anti-apoptóticas Bcl-2. Estas proteínas son blancos terapéuticos importantes ya que están implicadas en la resistencia a muchos medicamentos anticancerígenos. La función de BCL2L10 solo se comprende parcialmente; se han descrito actividades tanto pro-apoptóticas como anti-apoptóticas y, dependiendo del tipo tumoral se la ha asociado tanto a un aumento de la supervivencia general y la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes, como a un mal pronóstico de la enfermedad. No se han determinado las razones de estas discrepancias en el papel de BCL2L10 en cáncer. Este trabajo describe por primera vez la expresión y el rol de BCL2L10 en el melanoma. BCL2L10 se expresa frecuente y fuertemente en melanoma. Se determinó que su transcripción es activada por STAT3, por unión a su promotor. También se determinó que puede desempeñar funciones similares y distintas a BCL2, BCL-XL y/o BCL-W; y no tendría superposición con la función de MCL1. Además, se observó que BCL2L10 es un factor pro-supervivencia en melanoma, pudiendo proteger a las células del efecto citotóxico de la dacarbazina, cisplatino, y ABT-737, incluso cuando estos dos últimos medicamentos se combinan con inhibidores de BRAF, como el PLX-4032. Interesantemente, las dos proteínas estudiadas en esta Tesis Doctoral, se encuentran interconectadas por el factor de transcripción STAT3 que es activado por ROR1 y promueve la transcripción de BCL2L10. De esta forma, se ha caracterizado una nueva vía de señalización: ROR1/STAT3/BCL2L10 que cumple un rol altamente relevante en la inhibición de la apoptosis y la quimioresistencia de melanoma. En resumen, dada la expresión aberrante de ROR1 y BCL2L10 en melanoma y sus funciones asociadas a la progresión y supervivencia tumoral, ambas proteínas representan dos nuevos y atractivos blancos terapéuticos en melanoma.
The orphan receptor tyrosine kinase 1 receptor, ROR1, is a WNT5A ligand receptor that is aberrantly expressed in different types of cancers. Overexpression of ROR1 has been associated with increased tumor progression, making it a new potential therapeutic target. Its expression and function in melanoma have not been extensively studied. In this Doctoral Thesis, it was determined that ROR1 is expressed in more than 90% of melanoma patients at different stages of the disease. It was also determined that ROR1 positively regulates proteins from activated molecular pathways commonly implicated in cancer, such as AKT, ERK, p65, and STAT3. Furthermore, bioinformatics analysis identified that ROR1 is associated with the expression of genes that promote epithelial-mesenchymal transition (EMT) and the inhibition of immune response and apoptosis. This latter observation was confirmed experimentally by observing that ROR1 decreases phosphatidylserine exposure, detected by Annexin V binding, in melanoma cells treated with different cell death-inducing drugs. Concordantly, ROR1 increased the expression of anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family, such as BCL2, BCL-XL, MCL1, and BCL2L10. ROR1 was determined to regulate BCL2, BCL-XL, and BCL2L10 through STAT3. It is worth mentioning that while ROR1 has been shown to play an anti-apoptotic role in various cancers, no role in the apoptotic process in melanoma has been described to date. BCL2L10 is the most recently identified and least studied protein of the Bcl-2 subfamily of anti-apoptotic proteins. These proteins are important therapeutic targets because they are implicated in resistance to many anticancer drugs. The function of BCL2L10 is partially understood; both pro- and anti-apoptotic activities have been described, and, depending on the tumor type, it has been associated with both increased overall and disease-free survival, as well as poor disease prognosis. The reasons for these discrepancies in the role of BCL2L10 in cancer have not been determined. This work describes for the first time the expression and role of BCL2L10 in melanoma. BCL2L10 is frequently and strongly expressed in melanoma. It was determined that its transcription is activated by STAT3, through binding to its promoter. It was also determined that it may perform similar and distinct functions to BCL2, BCL-XL and/or BCL-W; and it appears to have no overlap with the function of MCL1. Furthermore, BCL2L10 was observed to be a pro-survival factor in melanoma, potentially protecting cells from the cytotoxic effects of dacarbazine, cisplatin, and ABT-737, even when the latter two drugs are combined with BRAF inhibitors, such as PLX-4032. Interestingly, the two proteins studied in this Doctoral Thesis are interconnected by the STAT3 transcription factor, which is activated by ROR1 and promotes the transcription of BCL2L10. Thus, a new signaling pathway has been characterized: ROR1/STAT3/BCL2L10, which plays a highly relevant role in the inhibition of apoptosis and chemoresistance in melanoma. In summary, given the aberrant expression of ROR1 and BCL2L10 in melanoma and their functions associated with tumor progression and survival, both proteins represent two new and attractive therapeutic targets in melanoma.
Fil: Quezada, María Josefina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.