Diseño, síntesis y evaluación biológica de bisfosfonatos lineales como agentes antiparasitarios - Galaka, Tamila Pavlivna (2021)
Los 2-alquil(amino)etil- y 2-alquil(tio)etil-1,1-bisfosfonatos lineales son potentes inhibidores de la proliferación tanto de Trypano- soma cruzi como de Toxoplasma gondii, los agentes etiológicos de la enfermedad de Chagas y la toxoplasmosis respectivamente. El mecanismo de acción primario de estos compuestos es la inhibición de la actividad enzimática en el rango nanomolar de farnesil difosfato sintetasa (FPPS), una enzima clave en la biosíntesis de isoprenoides. Estos bisfosfonatos se tomaron como estructuras de referencia. El objetivo de esta Tesis fue la optimización estructural de estos bisfosfonatos lineales con un átomo de nitrógeno o de azufre en la posición C–3 con la finalidad de obtener nuevos análogos con mayor potencia antiparasitaria. Por este motivo, se llevaron a cabo diversos estudios de relación estructura química–actividad biológica (SAR). En primer lugar, se estudió la influencia de reemplazar el átomo de hidrógeno de la posición C–1 por un átomo de flúor en la actividad antiparasitaria dando lugar a α-fluoro-2-alquil(amino)etil-1,1-bisfosfonatos. Estos derivados resultaron mayoritariamente libres de actividad antiparasitaria en células tanto de T. cruzi como en células de T. gondii. Sin embargo, fueron potentes inhibidores de la enzima blanco FPPS a concentraciones nanomolares. Estos resultados se atribuyeron a una farmacocinética deficiente aunque resultó muy útil para establecer un estudio riguroso de la SAR. En segundo lugar, se diseñaron, sintetizaron y evaluaron biológicamente 1,1-bisfosfonatos conteniendo azufre con distintos estado de oxidación (sulfuro, sulfóxido y sulfona) en la posición C–3. En particular, ácido 1-[(n-decilsulfonil)etil]-1,1-bisfosfónico) resultó sumamente efectivo contra taquizoítos intracelulares de T. gondii exhibiendo valores de ED50 de 0,11 μM en la cepa hipervirulenta RH y con un índice de selectividad mayor que 2.000. Este compuesto también fue muy efectivo contra el agente responsable de la malaria, Plasmodium falciparum, otro parásito Apicomplexa. Además, resultó muy efectivo en ensayos in vivo en ratones infecta-dos con la cepa RH (ED50 = 0,02 mg/kg). Finalmente, se diseñaron, sintetizaron y evaluaron biológicamente como inhibidores de la proliferación de amastigotes de T. cruzi una serie 2-alquil(amino)metil-1,1-bisfosfonatos, es decir, la posición del grupo amino estaba un carbono más cerca de la unidad gem–bisfosfonato. Estos compuestos no exhibieron actividad antiparasitaria en células de T. cruzi pero resultaron muy útiles para establecer, nuevamente, un estudio SAR exhaustivo.