El tejido adiposo mamario humano como componente clave del microambiente tumoral en cáncer de mama

• Autores: Fletcher, Sabrina Johanna
• Año de publicación: 2018
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Calvo, Juan Carlos; Pistone Creydt, Virginia
• Materia: TEJIDO ADIPOSO MAMARIO HUMANO; CANCER DE MAMA; MICROAMBIENTE TUMORAL; INTERACCION EPITELIO-ESTROMA; PROTEOMICA; VERSICAN; HUMAN BREAST ADIPOSE TISSUE; BREAST CANCER; TUMOR MICROENVIRONMENT; EPITHELIAL-STROMAL INTERACTION; PROTEOMICS; VERSICAN
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

En el cáncer de mama, las células tumorales interaccionan con diferentes células estromales que, en su conjunto, conforman el microambiente tumoral. El tejido adiposo (TA) es el principal componente estromal de la glándula mamaria. El objetivo de esta tesis fue estudiar los cambios producidos sobre el TA mamario del entorno tumoral y, a su vez, evaluar cómo estos cambios estromales pueden influir en el desarrollo tumoral. Resultados previos de mi tesina de licenciatura mostraron que factores solubles secretados por explantes de TA mamario humano peri-tumoral de pacientes con cáncer (EATh) y explantes de TA mamario humano normal de mujeres sanas (EANh) regulan de forma diferencial la proliferación, adhesión y migración de células epiteliales tumorales y no tumorales mamarias. Ahora, para identificar y comparar las proteínas liberadas por los distintos TAs, realizamos diferentes estudios proteómicos de los medios condicionados de los explantes (MCs-EATh y MCs-EANh). Encontramos que los MCs-EATh presentan mayores niveles de proteínas involucradas en procesos biológicos como transducción de señales, metabolismo energético y sistema inmune, entre otras. Entre estas proteínas, encontramos que los MCs-EATh tienen niveles aumentados de versican, un proteoglicano de condroitín sulfato involucrado en migración celular y angiogénesis. Por otro lado, los EATh y EANh mostraron que los adipocitos del frente invasivo presentan un tamaño disminuido. Asimismo, vimos que en los adipocitos de los EATh los niveles de versican, CD44 y caveolina-1 están aumentados y de adiponectina y perilipina-1 están disminuidos con respecto a los adipocitos de los EANh. Finalmente, encontramos que los MCs-EATh aumentan la migración, invasión celular y tumorigenicidad in vitro de células epiteliales tumorales, y además, que el efecto sobre la migración depende del condroitín sulfato, pudiendo entonces ser versican, en parte, responsable del efecto observado. Concluimos que el TA del microambiente tumoral se ve alterado por la presencia del tumor de forma tal que podría estar favoreciendo el desarrollo tumoral. Por tanto, esta interacción epitelio-estroma debería ser tomada en cuenta como blanco para futuras terapias antitumorales.
In breast cancer, tumor cells interact with different stromal cells that together make up the tumor microenvironment. Adipose tissue (AT) is the main stromal component of the breast. The aim of this thesis was to study changes produce on the breast AT from the tumor microenvironment and, at the same time, evaluate the effect that these changes have on tumor progression. Previous results from my undergraduate thesis showed that soluble factors secreted by human AT explants of tumor breasts from cancer patients (hATT) and human AT explants of normal breasts from healthy women (hATN) differently regulate the proliferation, adhesion and migration of tumor and non-tumor breast epithelial cells. Now, to identify and compare proteins secreted by the different ATs we perform a series of proteomic analyses of the conditioned media of the explants (hATT-CMs and hATN-CMs). We found that hATT-CMs have increased levels of proteins involved in biological processes such as signal transduction, energy metabolism and immune system, among others. Among these proteins, we found that hATT-CMs have increased levels of versican, a chondroitin proteoglycan involved in cellular migration and angiogenesis. Furthermore, hATT and hATN showed that adipocytes from the invasive front have a smaller size. Plus, we found that in adipocytes from hATT, versican, CD44 and caveolin-1 levels are increased, and that adiponectin and perilipin-1 levels are decreased when compared with adipocytes from hATN. Finally, we found that hATT-CMs increase cell migration, invasion and tumorigenesis in vitro of breast tumor cells, and that the effect on cell migration depends on chondroitin sulfate, raising the possibility that versican could be partially responsible for the observed effect. We conclude that AT from the tumor microenvironment is altered by the presence of the tumor in a way that could be favoring tumor progression. Therefore, this epithelial-stromal interaction should be taken into consideration as a target for future antineoplastic therapies.
Fil: Fletcher, Sabrina Johanna. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.