Mecanismos moleculares y neuroquímicos del reloj circadiano en la retina de mamíferos : interacción con los núcleos supraquiasmáticos

• Autores: de Zavalía, Nuria María Asunción
• Año de publicación: 2010
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Rosenstein, Ruth Estela
• Materia: RETINA; RITMOS CIRCADIANOS; GENES RELOJ; PROSTAGLANDINAS; GLAUCOMA; MELANOPSINA; REFLEJO PUPILAR; MELATONINA; RETINA; CIRCADIAN RHYTHMS; CLOCK GENES; PROSTAGLANDINS; GLAUCOMA; MELANOPSINA; PUPILLARY LIGHT REFLEX; MELATONIN
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

En este trabajo de Tesis se demostró, por primera vez, que la síntesis retiniana de prostaglandinas E2 y F2α en el hámster dorado varía circadianamente aún en condiciones de oscuridad constante y está regulada por un reloj circadiano local, independiente de los núcleos supraquiasmáticos (NSQ), posiblemente localizado en la capa de células ganglionares. Asimismo, se demostró la existencia de variaciones diarias en los niveles nucleares (pero no citosólicos) de las proteínas reloj CLOCK y BMAL1 que persisten en condiciones constantes de iluminación ambiental, son independientes, al menos en parte, de la actividad del reloj hipotalámico y se expresan exclusivamente en las células ganglionares. Este conjunto de resultados indican un rol central para las células ganglionares de la retina en la actividad circadiana local. Dadas estas evidencias, se evaluaron las funciones no visuales en un modelo experimental de glaucoma. Para ello se desarrolló un modelo experimental de glaucoma a través de la administración semanal de condroitín sulfato (CS) en la cámara anterior del ojo de rata, que reproduce características centrales del glaucoma humano. Se demostró una disminución significativa en los niveles de melanopsina y en el número de células ganglionares que expresan este fotopigmento. Asimismo, se demostró una alteración significativa en el reflejo pupilar aferente, en la supresión fótica de la producción nocturna de melatonina pineal, en la inducción por luz de c-Fos en los NSQ y en los ritmos de actividad locomotora, luego de 10 semanas de tratamiento con CS. Estos resultados indican que el glaucoma induce alteraciones significativas en el sistema visual no formador de imágenes. En este contexto, se evaluó la fisiología circadiana en pacientes con glaucoma avanzado. Los resultados obtenidos demostraron que la eficiencia del sueño fue significativamente mayor en el grupo de pacientes control, en tanto que la cantidad de minutos de vigilia y la actividad durante el intervalo de sueño fueron mayores en el grupo de pacientes con glaucoma. Estos resultados, sugieren alteraciones circadianas, particularmente en la calidad de sueño, en pacientes con glaucoma avanzado.
In this thesis work, for the first time, we have demonstrated the existence of daily variations in the retinal synthesis of prostaglandins E2 and F2α in the golden hamster, which persisted even under constant darkness conditions. These variations are regulated by a retinal circadian clock, independent from the suprachiasmatic nuclei (SCN) and presumably located in retinal ganglion cells. We have also demonstrated the existence of daily variations in nuclear (but not cytosolic) levels of CLOCK and BMAL1 proteins that persisted in constant ambient lighting conditions, partially depended on the activity of the primary circadian pacemaker and are expressed exclusively in retinal ganglion cells. These results indicate a central role for ganglion cells in the retinal circadian activity. Based on these evidences, we evaluated the non-image forming visual system in an experimental model of glaucoma. For this purpose, we developed an experimental model of glaucoma in rats, induced by weekly injections of chondroitin sulphate (CS) in the eye anterior chamber, which reproduces central features of human glaucoma. We demonstrated a significant decrease in the levels of melanopsin and in the number of retinal ganglion cells which express this photopigment. We have also shown significant alterations in the afferent pupillary light reflex, the photic suppression of nocturnal pineal melatonin content, in the light-induced expression of c-Fos in the SCN and in the locomotor activity rhythms, after 10 weeks of treatment with CS. These results indicate that glaucoma induces significant alterations in the non-image forming visual system. In this context, we evaluated the circadian physiology in patients with advanced glaucoma. The results showed that the sleep efficiency was significantly higher in the control group, while the wake minutes and activity during the sleep interval were higher in the group of patients with glaucoma. These results suggest circadian disorders, particularly in the sleep quality, in patients with advanced glaucoma.
Fil: de Zavalía, Nuria María Asunción. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.