Síntesis de naftoquinonas relacionadas a lapachol y ß-lapachona. Evaluación como agentes antitumorales

• Autores: Bonifazi, Evelyn Lucía
• Año de publicación: 2012
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Misico, Rosana I.
• Materia: NAFTOQUINONAS; SS-LAPACHONA; LAPACHOL; AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS; NAPHTHOQUINONES; SS-LAPACHONE; LAPACHOL; ANTI-PROLIFERATIVE AGENTS
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Este trabajo de tesis describe la síntesis de naftoquinonas relacionadas a lasquinonas naturales lapachol y β-lapachona, que presentan una amplia variedad deactividades biológicas entre las cuales se destaca su actividad antitumoral. El fin fuelograr compuestos con acción citotóxica mejorada y poder determinar losrequerimientos estructurales de este tipo de quinonas, para facilitar así el racional desarrollo de nuevos compuestos específicos. Se llevó a cabo la síntesis de 1,2 y 1,4-naftoquinonas dihidropirano ydihidrofurano con modificaciones en el anillo aromático, principalmente con laintroducción de un grupo hidroxilo. En primer lugar se obtuvieron derivadoshidroxilados de lapachol y dunniol, para luego mediante reacciones de ciclaciónadecuadas obtener las naftoquinonas tricíclicas deseadas. Se exploraron distintasmetodologías para lograr una síntesis más eficiente de los hidroxilapacholes de interés. Con el fin de sintetizar el derivado 10-hidroxi-β-lapachona mediante laciclación de 5-hidroxilapachol en medio ácido, se realizó una amplia búsqueda decondiciones, que luego fue extendida hacia la síntesis eficiente de derivados de β-lapachona sustituidos en el anillo aromático. En dicho contexto se ensayó la reacciónde ciclación en distintas condiciones ácidas de derivados de lapachol sustituidos en C-5por diferentes grupos funcionales, con el fin de esclarecer la influencia de dichossustituyentes y del ácido utilizado en los productos obtenidos. Los compuestos sintetizados en esta tesis fueron evaluados como agentesantiproliferativos contra un panel representativo de cuatro líneas celulares de tumoressólidos humanos. En función de la actividad biológica se establecieron relaciones deestructura-actividad para el diseño y síntesis de nuevos compuestos con actividadmejorada. El compuesto 7-hidroxi-β-lapachona resultó ser el más activo presentandomejor actividad que el compuesto líder β-lapachona.
This thesis describes the synthesis of naphthoquinones related to the naturalquinones β-lapachone and lapachol, featuring a wide variety of biological activitiesamong which highlights its antitumor activity. The aim was to obtain compounds withenhanced cytotoxic activity and to shed light on the structural requirements of thesequinones, thereby facilitating the rational development of new specific compounds. The synthesis of 1,2-and 1,4-naphthoquinones fused to dihydropyran anddihydrofuran rings carrying modifications on the aromatic ring, mostly the introductionof a hydroxyl group, was performed. First hydroxylated derivatives of dunniol andlapachol were obtained and then, by appropriate cyclization reactions, the desiredtricyclic naphthoquinones were synthesized. Different methodologies were explored toachieve a more efficient synthesis of hydroxylapachol analogues. In order to synthesize 10-hydroxy-β-lapachone by cyclization of 5-hydroxylapachol in acid media, an extensive search of reaction conditions was carriedout, which was later extended for the efficient synthesis of β-lapachone derivativessubstituted on the aromatic ring. In this context the cyclization reaction of lapacholderivatives substituted at C-5 by different moieties, was tested under different acidicconditions in order to elucidate the influence of these substituents and the acidemployed. The compounds obtained in this thesis were evaluated as anti-proliferativeagents against a representative panel of four cell lines of human solid tumors. According to the biological activity, structure-activity relationships were establishedaimed at the design and synthesis of new compounds with improved activity. Thecompound 7-hydroxy-β-lapachone was the most active showing better activity thanthe lead compound β-lapachone.
Fil: Bonifazi, Evelyn Lucía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.