Potenciación sináptica mediada por anticuerpos de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica

• Autores: Pagani, Mario Rafael
• Año de publicación: 2005
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Uchitel, Osvaldo Daniel
• Materia: ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA; UNION NEUROMUSCULAR; POTENCIACION SINAPTICA; VIAS DE SEÑALIZACION; CANALES DE CALCIO; PLC; RYR; IP3R; AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS; NEUROMUSCULAR JUNCTIO; SYNAPIC POTENTIATION; SIGNALING PATHWAYS; CALCIUM CHANNELS; PLC; RYR; IP3R
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una patología neurodegenerativa que afecta particularmente motoneuronas. Un número de evidencias sugiere que podrían estar involucrados mecanismos autoinmunes mediados por anticuerpos. Sin embargo, la importancia de estos anticuerpos (IgG-ELA) en la enfermedad y los mecanismos subyacentes es desconocida. Este trabajo muestra que las IgG-ELA, purificadas del 50 % de los pacientes con ELA esporádica, interaccionan con terminales presinápticos motores y modulan la transmisión sináptica espontánea y asincrónica. La inmunoreactividad contra terminales motores correlacionó con la capacidad de modular la transmisión sináptica. Un número de controles descartó la posibilidad que la modulación sináptica fuese mediada por efectos inespecíficos. Nuestros resultados nos permitieron postular que las IgG-ELA inducen la liberación de Ca²+ a través de receptores de IP3 y rianodina, lo cual promueve la potenciación sináptica. Esta movilización de Ca²+ fue activada a través de PLC y una señal de Ca²+ no-constitutiva a través del canal de calcio Cav2.2. Además, la ausencia de inmunoreactividad de los anticuerpos provenientes de pacientes con “ELA hereditaria” señala la especificidad y relevancia de los anticuerpos del grupo de paciente con ELA esporádico. Así, la inmunoreactividad puede ser utilizada para distinguir dos grupos de pacientes que deben ser considerados como diferentes en futuros estudio y ensayos terapéuticos.
Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease that affects particularly motoneurons. Several pieces of evidence suggested the involvement of autoimmune mechanisms mediated by antibodies in ALS. However, the significance of those antibodies in the disease and the underlying mechanisms are unknown. Here we showed that IgG purified from a group of ALS patients specifically interact with the presynaptic membrane of motoneurons through an antigen-antibody reaction and modulated synaptic transmission. Immunoreactivity against nerve terminals showed strong correlation with synaptic modulation ability. In addition, several controls have ruled out the possibility for this synaptic modulation to be mediated through proteases or nonspecific effects. We postulate that this antigen-antibody interaction induces Ca²+ release from intracellular stores through the activation of IP3 and ryanodine receptors leading to a potentiation of spontaneous and asynchronous transmitter release. Said intracellular Ca²+ signals were activated through PLC and a non-constitutive Ca²+ influx mediated by Cav2.2 channel. Consistent with the notion that ALS is heterogeneous disorder, our results reveal that in ∼50 % of ALS patients, motor nerve terminal constitutes a target for autoimmune response. The lack of immunoreactivity of IgGs from familial ALS patients highlights the specificity and relevance of pathogenic IgGs in a group of sporadic ALS patients. Therefore, immunochemistry and electrophysiological assays can be instrumental to distinguishing two groups of ALS patients, which should be considered different in future studies and therapeutic approaches.
Fil: Pagani, Mario Rafael. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.