Neuroesteroides en el sistema nervioso central en desarrollo : biosíntesis y modulación del complejo receptor GABA sub A

• Autores: Pignataro, Leonardo Antonio
• Año de publicación: 2000
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Fiszer de Plazas, Sara
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El ácido γ-aminobutírico (GABA) se une principamente al receptor GABAa yaumenta la conductancia de la membrana plasmática al ion Cl-, lo que suele estaracompañado de un hiperpolarización de la misma. Estas funciones del GABA sonmoduladas por diversas drogas como ser benzodiazepinas, barbitúricos yneuroesteroides. Los resultados aquí presentados demuestran que al igual que en losmamíferos los neuroesteroides son capaces de modular positivamente al receptor GABAa presente en el SNC de las aves, siendo este efecto mayor en los estadiosembrionarios. Además, se comprobó que en el SNC de las aves existe un sitio esteroideoen la molécula receptora con requerimientos estrecuturales para la neuroactividaddiferente a los hallados en mamíferos. La biosíntesis de derivados de la progesterona enel lóbulo óptico en desarrollo reveló que la misma es mayormente metabolizada aesteroides 5β-reducidos, que luego son 3β-hidroxilados resultando en el derivadoepipregnanolona, el cual modula la unión del [3H]flunitrazepam en forma inversamenterelacionada con la edad. Por último, el tratamiento crónico in ovo con este esteroidedemostró que el mismo es capaz de reducir el acoplamiento alostérico entre los sitiosbenzodiazepínicos y GABA érgicos con el de los neuroesteroides y por otro lado facilitarla interacción enre los sitios de GABA con los de benzodiazepinas y barbitúricos. Estosdatos sugieren que la epipregnanolona podría endógenamente modular las interaccionesalostéricas del receptor GABAa de la aves afectando su funcionamiento.
γ-aminobutyric acid (GABA) binds mainly to GABAa receptor increasingmembrane chloride conductance, that usually results in membrane hyperpolarization. GABA actions are modulated by several drugs such as benzodiazepine, barbiturates andneurosteroids. We demonstrated that neurosteroids positively modulate GABAa receptorpresent in avian CNS, in a manner inversely related to age. Results also disclosed thatstructural requirements for neuroactivity in birds are not identical to those of mammals. Pogesterone derived steroids produced in the optic lobe are mainly 5β-reducedmetabolites, which are in turn 3-βhydroxilated to form epipregnanolone. Epipregnanolone biosynthesis is higher at early stages of development as well as itsability to modulate [3H]flunitrazepam binding. Lastly, in ovo chronic treatment with thissteroid produced a reduction in the allosteric coupling between GABA andbenzodiazepine sites and the steroid modulatory sites. On the other hand, this treatmentincreased the coupling between GABA receptor sites and benzodiazepine and barbituratemodulatory sites. These data suggest that epipregnanolone may endogenously modulate GABAa receptor interactions and consequently affects its function.
Fil: Pignataro, Leonardo Antonio. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.