Desarrollo y estudio funcional de un modelo de hiperactividad en ratones con lesión dopaminérgica neonatal

• Autores: Avale, María Elena
• Año de publicación: 2004
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Rubinstein, Marcelo
• Materia: DOPAMINA; RECEPTOR D4; 6-HIDROXIDOPAMINA; SEROTONINA; ANFETAMINA; DOPAMINE; D4 RECEPTOR; 6-HYDROXIDOPAMINE; SEROTONIN; AMPHETAMINE
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La dopamina (DA) es un neurotransrnisor que participa en diversas funciones del sistemanervioso central de los mamíferos, como la regulación del movimiento y los procesos cognitivos. Existen varias patologías humanas asociadas a la disfunción dopaminérgica, entre las cuales sepostula el déficit de atención e hiperactividad (ADHD), un desorden que afecta del 3 al 5 % de lapoblación infantil mundial. Las lesiones neonatales con 6-hidroxidopamina en la rata se utilizancomo modelo experimental de ADHD, porque inducen aspectos comportamentales presentes enel síndrome humano. En este trabajo desarrollamos este modelo en el ratón, cuya ventaja resideen que permite estudiar los genes potencialmente involucrados utilizando ratones modificadosgenéticamente. Los ratones lesionados neonatalmente con 6-OHDA evidenciaron hiperactividad,respuesta hipolocomotora paradójica frente a la administración de psicoestimulantes, déficits enla inhibición comportamental y en la coordinación motora. Los cambios neuroquírnicosdetectados incluyen una disminución del contenido de DA del 80 % en el cuerpo estriado y del 35 % en la corteza prefrontal. A partir de los estudios genéticos que asocian al receptor dopaminérgico D4 (D4R) con el ADHD, estudiamos el papel fimcional del D4R en este modelo. Para esto, realizamos lesionesneonatales con 6-OHDA en ratones carentes del D4R (Drdf-/-). A pesar de mostrar las mismasalteraciones neuroquimicas que sus hermanos de genotipo normal, los ratones Drd4 -/- nodesarrollaron hiperactividad ni déficit en la inhibición comportamental, demostrando que laexpresión de tales fenotipos depende de la estimulación del D4R. Dado que las lesiones neonatales con 6-OHDA inducen aumento en el contenido de 5-HTestriatal, también analizamos la participación de la 5-HT en este modelo. La reducción de 5-HTnormalizó la actividad locomotora de los ratones lesionados pero no previno la respuestaparadójica a la anfetamina. En conjunto estos resultados demuestran que tanto el D4R como la elevada S-HT estriatalson esenciales para la manifestación de las características más relevantes de este modelo murino.
Dopamine (DA) is a neurotransmitter involved in several functions of mammalian brain,like motor control, cognition and emotion. Several human disorders are related to DAdysfunction; among them is attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD), a syndrome thataffects 3-5 % of school-aged population. Neonatal lesions of dopaminergic pathways with 6-hydroxydopamine (6-OHDA) in rats has been widely used as a model of ADHD. In this work weadapted this model into the mouse, to test the participation of candidate genes in knockout mice. Neonatally 6-OHDA-lesioned mice exhibited hyperactivity, paradoxical hypolocomotor responseto psychostimulants, poor behavioral inhibition and deficit in motor coordination. The mostsalient neurochemical changes included 70-80 % reduction of striatal DA contents and 35 %reduction in the prefrontal cortex. Since genetic studies in humans have associated ADHD with the dopamine D4 receptor (D4R) we aimed to determine whether the D4R plays a role in the behavioral phenotypes of ourmodel, performing neonatal 6-OHDA lesions in mice lacking D4Rs (Drd4-/-). Although striatal DA contents were equally reduced than in their wild-type siblings, Drd4-/- mice did not develophyperactivity and showed normal behavioral inhibition, demonstrating that the D4R is essentialfor the expression of these phenotypes. Because neonatal DA depletion leads to an increase in serotonin (S-HT) striatal contentwe also studied the functional role of S-HT in our model. The reduction of striatal S-HT contentsin 6-OHDA neonatally-lesioned mice reversed their hyperactivity to normal locomotor scores,but it did not prevent the paradoxical response to amphetamine. Together, our results from a combination of genetic and pharmacological approachesdemonstrate that D4R and elevated S-HT are both essential for the expression of some relevantfeatures present in this mouse model.
Fil: Avale, María Elena. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.