Desarrollo y estudio funcional de un modelo de hiperactividad en ratones con lesión dopaminérgica neonatal - Avale, María Elena (2004)
La dopamina (DA) es un neurotransrnisor que participa en diversas funciones del sistemanervioso central de los mamíferos, como la regulación del movimiento y los procesos cognitivos. Existen varias patologías humanas asociadas a la disfunción dopaminérgica, entre las cuales sepostula el déficit de atención e hiperactividad (ADHD), un desorden que afecta del 3 al 5 % de lapoblación infantil mundial. Las lesiones neonatales con 6-hidroxidopamina en la rata se utilizancomo modelo experimental de ADHD, porque inducen aspectos comportamentales presentes enel síndrome humano. En este trabajo desarrollamos este modelo en el ratón, cuya ventaja resideen que permite estudiar los genes potencialmente involucrados utilizando ratones modificadosgenéticamente. Los ratones lesionados neonatalmente con 6-OHDA evidenciaron hiperactividad,respuesta hipolocomotora paradójica frente a la administración de psicoestimulantes, déficits enla inhibición comportamental y en la coordinación motora. Los cambios neuroquírnicosdetectados incluyen una disminución del contenido de DA del 80 % en el cuerpo estriado y del 35 % en la corteza prefrontal. A partir de los estudios genéticos que asocian al receptor dopaminérgico D4 (D4R) con el ADHD, estudiamos el papel fimcional del D4R en este modelo. Para esto, realizamos lesionesneonatales con 6-OHDA en ratones carentes del D4R (Drdf-/-). A pesar de mostrar las mismasalteraciones neuroquimicas que sus hermanos de genotipo normal, los ratones Drd4 -/- nodesarrollaron hiperactividad ni déficit en la inhibición comportamental, demostrando que laexpresión de tales fenotipos depende de la estimulación del D4R. Dado que las lesiones neonatales con 6-OHDA inducen aumento en el contenido de 5-HTestriatal, también analizamos la participación de la 5-HT en este modelo. La reducción de 5-HTnormalizó la actividad locomotora de los ratones lesionados pero no previno la respuestaparadójica a la anfetamina. En conjunto estos resultados demuestran que tanto el D4R como la elevada S-HT estriatalson esenciales para la manifestación de las características más relevantes de este modelo murino.