Dinámica de la modulación noradrenérgica sobre la corteza prefrontal

• Autores: Miguelez Fernández, Anabel María Mercedes
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Zanutto, Bonifacio Silvano; Lew, Sergio E.
• Materia: CORTEZA PREFRONTAL; NORAADRENALINA; LOCUS COERULEUS; ELECTROFISIOLOGIA; REDES NEURONALES; PREFRONTAL CORTEX; NORADRENALINE; LOCUS COERULEUS; ELECTROPHYSIOLOGY; NEURAL NETWORKS
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El núcleo neuromodulador del tallo cerebral locus coeruleus (LC) es la principal fuente denoradrenalina del cerebro anterior. Las propiedades fisiológicas del sistema cerúleonoradrernérgico subyacen a un amplio rango de efectos moduladores de la noradrenalinade diversa especificidad y escala temporal que han sido ampliamente caracterizados encortezas sensoriales, aunque poco se han investigado en regiones corticales asociativas como la corteza prefrontal (CPF). En la presente tesis se estudió el impacto de la noradrenalina sobre CPF de ratas Long Evans combinando diferentes tipos de registros electrofisiológicos en CPF y LC conmanipulaciones farmacológicas y simulaciones computacionales en un modelo de red neuronal. El análisis de los tiempos de disparo de la actividad simultánea de CPF y LC registrada enratas anestesiadas reveló subpoblaciones de neuronas con distinto tipo de interacción,resultando preponderantes los perfiles de dinámica lenta donde el disparo cortical precedeal disparo del LC. En particular, existe una subpoblación mayoritaria de neuronascorticales cuya tasa de disparo disminuye significativamente luego del disparo de ungrupo de neuronas de LC, identificado a partir de la forma de onda de sus potenciales deacción. El análisis del potencial de campo local en CPF mostró que la potencia en todo elespectro se modifica luego de la aplicación de un antagonista (yohimbina) de losreceptores noradrenérgicos α2A. En las bandas β y γ se observa que la potencia de lasoscilaciones aumenta luego de un estímulo mecánico de compresión de la patacontralateral, efecto que se ve reducido luego de la administración de yohimbina. Para proponer un mecanismo subyacente a la modulación noradrenérgica sobre elpotencial de campo local y la tasa de disparo de las neuronas corticales observada, seimplementó un modelo de red neuronal de CPF compuesto por 1000 neuronas del tipointegrate-and-fire organizadas en dos capas y distribuidas entre los tipos celularespresentes en la corteza. Se incorporó en el modelo de neurona la acción de canalescatiónicos activados por hiperpolarización y modulados por nucleótidos cíclicos (HCN), loque permitió reproducir los resultados experimentales. En conclusión, el presente trabajo provee una caracterización integral de la modulaciónnoradrenérgica sobre CPF tanto a nivel de actividad oscilatoria global como a nivel detasas de disparo de neuronas únicas, compatibles con un mecanismo mediado porcanales HCN
The brain stem modulatory nucleus locus coeruleus (LC) is the main source ofnoradrenaline in the forebrain. Physiological properties of the LC-noradrenergic systemunderlie a wide range of modulatory effects of noradrenaline of different specificity andtimescales. These effects have been characterized in sensory cortices, although they areless studied in associative cortical regions such as the prefrontal cortex (PFC). Here we investigate the impact of noradrenaline on the PFC of Long Evans rats combiningdifferent kinds of electrophysiological recordings in PFC and LC with pharmacologicalmanipulations and computational simulations in a neural network model. Spike time analysis of simultaneous PFC and LC activity recorded in anesthetized ratsrevealed neuronal subpopulations with different types of interaction, where slow dynamics –with cortical firing preceding LC firing– prevailed. In particular, we identified a mainneuronal subpopulation that significatively diminishes its firing rate after the firing of agroup of LC neurons that were identified based on their spike waveforms. Local field potential analysis in PFC showed that the complete power spectra is modifiedafter administration of a noradrenergic α2A receptor antagonist (yohimbine). β and γ bandpower increase after mechanical compression of the contralateral paw. This effect isreduced after yohimbine administration. In order to propose an underlying mechanism for the observed noradrenergic modulationof the local field potential and firing rate of cortical neurons, a PFC neural network modelwas implemented. The network consists of 1000 integrate-and-fire neurons organized intwo layers and distributed among cellular types present in the cortex. We incorporated inthe neuron model the influence of hyperpolarization-activated cyclic nu cleotide-gated(HCN) channels which allowed us to reproduce the experimental results. In conclusion, the present thesis provides an integral characterization of noradrenergicmodulation of CPF in terms of global oscillatory activity as well as single neuron firingrates, compatible with a HCN channel mediated mechanism.
Fil: Miguelez Fernández, Anabel María Mercedes. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.