Participación de las interneuronas colinérgicas estriatales en la selección de estrategias durante tareas dirigidas a metas.

• Autores: Beccaria, Juan Pablo
• Año de publicación: 2020
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Belforte, Juan Emilio
• Materia: ESTRIADO; SELECCION DE ESTRATEGIAS; FLEXIBILIDAD COGNITIVA; ENFERMEDAD NEUROPSIQUIATRIA; MODELO ANIMAL; COMPORTAMIENTO; SINDROME DE TOURETTE; STRIATUM; COGNITIVE FLEXIBILITY; NEUROPSYCHIATRIC DISEASE; ANIMAL MODEL; BEHAVIOR; TOURETTE SYNDROME
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Para su supervivencia los animales deben realizar diariamente una serie de acciones para alcanzar diferentes objetivos, ya sea asegurarse alimento, localizar su madriguera o doctorarse. Las acciones requeridas pueden ser más o menos complejas y deben ejecutarse en un determinado orden constituyéndose así diferentes estrategias para alcanzar el objetivo deseado. Sabemos que el proceso de selección de la estrategia correcta para alcanzar un objetivo, en un determinado contexto, requiere la participación de la corteza prefrontal y los ganglios de la base, sin embargo desconocemos aún muchos aspectos fundamentales de dicho proceso. El estriado es el principal núcleo de entrada de la información proveniente de la corteza a este circuito y su actividad está estrechamente controlada por una diversidad de interneuronas locales. En este aspecto, las interneuronas colinérgicas estriatales (ICE) juegan un rol causal regulando la flexibilidad cognitiva, por lo que son percibidas como elementos cruciales para una migración flexible entre comportamientos en condiciones ambientales cambiantes. Nuestro grupo previamente ha demostrado que la ablación de las ICE lleva a una emisión exacerbada de conductas espontáneos, perseverantes, que alcanzan a afectar la forma en que los individuos interactúan con sus pares. En este trabajo de tesis, nos preguntamos si la aparición de comportamientos perseverantes inducidos por la ablación de las ICE se ve reflejada en una incapacidad para selección de estrategias durante la resolución de problemas de navegación espacial dirigidos a metas. Para hacerlo, lesionamos selectivamente las ICE usando el sistema transgénico Cre/LoxP combinado con administración intraestriatal de toxina diftérica. Animales lesionados y control fueron expuestos a diferentes pruebas conductuales y evalúanos la progresión de las estrategias utilizadas. En ambas pruebas, los animales control modifican a lo largo de los días la estrategia mediante la cual completan la prueba. Sin embargo, los animales lesionados fallaban al adaptar comportamiento, sugiriendo que las ICE son necesarias para migrar entre estrategias de resolución en busca de optimizar la relación costo-beneficio. Además, teniendo en cuenta que se si las interneuronas colinérgicas estriatales son capaces de señalizar la competencia entre estrategias de exploración en una dado contexto ambiental, nos propusimos estudiar sus niveles de actividad a través de la cuantificación de los niveles de marca de pS6rp mediante IHC en dos pruebas comportamentales con requerimientos crecientes de toma de decisión y novedad. Los animales expuestos a contextos que requieren de toma de decisión presentaron niveles más bajos de actividad de sus ICE que sus compañeros de camada enfrentados a contextos de ausencia de decisión. Este resultado sugiere que las ICE modifican su patrón de actividad en contextos que propician la toma de decisión y la selección de estrategias. Finalmente, para determinar si el efecto en la selección de estrategias provocado por la lesión de las ICE es exclusivo de tareas dirigidas a metas de navegación espacial, evaluamos el desempeño de animales con lesión selectiva de las ICE y animales control en una tarea de condicionamiento operante de libre elección entre dos opciones y estudiamos su comportamiento mediante un análisis multivariado no supervisado. Encontramos que el grupo control puede ser clasificado en dos grupos que alcanzan niveles equivalentes de eficiencia en la tarea pero valiéndose de estrategias de resolución diferentes. En cambio, el grupo con lesión de las ICE constituyó un grupo considerablemente más homogéneo significativamente enriquecido en una de las estrategias descriptas. Esto resultado indica que el rol de las ICE en selección de estrategias podría no estar solo limitado a tareas de navegación espacial. Por lo tanto proponemos que las ICE participarían en la selección de estrategias especialmente cuando existen diferentes estrategias viables para alcanzar la meta deseada.
Assimilation of novel strategies into a consolidated action repertoire is critical for behavioral adaptation. This includes processes like decision making, planning actions and selection of strategies that require complex cortico-basal ganglia-cortical processing. The striatum is the main input nucleus for cortical information to this subcortical loop and its activity is tightly controlled by a diverse population of local interneurons. In this regard, striatum cholinergic interneurons (SCIN), play a causal role in regulating behavioral flexibility, including reversal learning, set-shifting and goal-directed versus habitual response selection. Consequently, SCIN are perceived as crucial elements for flexible switching of behaviors under changing environmental conditions. We have previously shown that SCIN ablation leads to exacerbated spontaneous emission of repetitive behaviors, including social interaction. In this body of work we ask if perseverative behavior induced by SCIN ablation relates to an inability to switch from strategies while solving spatial navigation tasks. To do so, we selectively ablate SCIN using a Cre/loxP transgenic system combined with intrastriatal diphtheria toxin administration. Mice were repeatedly exposed to Barnes and cross mazes. We did not find differences in learning curves between groups. In both tests, control mice change their task-resolution strategy across days. However, lesioned mice fail to adapt their solving strategy suggesting that SCIN are necessary to switch between solving-problem strategies to optimize cost benefit ratios. Additionally, since it has not been studied whether a differential activation of SCIN exists when animals are required to select between competitive spatial strategies we aimed to study activity levels of SCIN under different degrees of spatial novelty and decision making demands. For that, we subjected C57BL/6 wt mice to two mazes with increasing decision-making requirements (Y maze and dual solution cross maze) and evaluated SCIN activation, measured as rpS6 expression levels by IHC. Mice exposed to contexts that require decision making situations present lower levels of SCIN activation compared to control littermates exposed to non-decision conditions. This result suggests that SCIN modify their activity patterns in contexts that propitiate decision making/ strategy selection. Finally, to determine whether SCIN-associated strategy selection effect is only presents in navigation tasks we subjected lesioned and control mice to a two-alternative free choice operant conditioning task and conducted an unbiased multivariable analysis of mice behavior. For that, we studied 19 behavioral variables and used them in an unsupervised cluster analysis. We found two clusters in the control group, which reached similar task solving efficiencies (i.e., rewards earned) through different task solving strategies. Conversely, lesioned mice constituted a less variable group strongly enriched in a single strategy. These results suggest that SCIN role in strategy selection may not be limited to select strategies during navigational tasks.
Fil: Beccaria, Juan Pablo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.