Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina : Su efecto sobre el metabolismo de las especies activas del oxígeno

• Autores: Martínez Vivot de Cavanagh, Elena
• Año de publicación: 1999
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Fraga, César G.
• Materia: ESPECIES ACTIVAS DEL OXIGENO; ANTIOXIDANTES; INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE LA ANGIOTENSINA; ENVEJECIMIENTO; HEMODIALISIS
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Se ha demostrado que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) atenúan ciertas modificaciones tisulares asociadas al envejecimiento. Numerosasevidencias indican que las especies activas del oxígeno (EAO) están involucradas en elproceso de envejecimiento. El objetivo de esta tesis fue investigar si los IECA poseían algúnefecto sobre el metabolismo de las EAO. Con este fin se condujeron experimentos, in vitro ein vivo, para estudiar la posibilidad que los IECA pudieran a) atrapar radicales libres per se,y/o b) inducir las defensas antioxidantes endógenas. Los IECA utilizados fueron enalapril,lisinopril y captopril. Los estudios existentes en la literatura acerca de los efectos protectores de los IECAdurante el envejecimiento utilizaron dosis hipotensoras de estos compuestos. Por ende, losresultados no pueden separarse de la acción de los mismos sobre la presión arterial. En elpresente trabajo, a fin de poder independizar el efecto beneficioso de los IECA de su acciónhipotensora, se estudió en primer lugar el efecto del tratamiento crónico (24 meses) condosis de enalapril que no afectaran la presión arterial sobre cambios histológicos asociadosal envejecimiento normal en ratones. Los resultados indican que, aún en las dosis utilizadas,el tratamiento crónico con enalapril atenúa i) las modificaciones en el peso del riñón y elcorazón, ii) las fibrosis renal intersticial y cardíaca, y iii) la disminución del número demitocondrias en los miocardiocitos asociadas al proceso normal de envejecimiento. En base a estos resultados, se emplearon tratamientos prolongados (11 semanas)con dosis no hipotensoras de enalapril o captopril para estudiar su efecto sobre parámetrosde estrés oxidativo en el cerebro, corazón, riñón, hígado, pulmón, eritrocitos y plasma deratón. Se evaluaron las actividades de las enzimas superóxido dismutasa, selenio-glutatiónperoxidasa, catalasa, glutatión reductasa, el contenido de glutatión, a-tocoferol, Bcaroteno,ubiquinol, y los niveles de marcadores de daño oxidativo a los lípidos y lasproteínas. Ambos tratamientos incrementaron los niveles de las defensas antioxidantesenzimáticas y no enzimáticas con respecto a los controles no tratados, aunque losresultados no fueron uniformes en cuanto a su magnitud, ni a la variedad de los tejidosinvolucrados. Esto podría explicarse por la diferente metabolización y/o penetración tisulardel enalapril y el captopril. En los eritrocitos, utilizados como un sistema modelo ín vitro, elaumento de las defensas antioxidantes estuvo acompañado por protección contra el dañooxidativo. En ensayos in vitro se evaluó la capacidad antioxidante directa del enalapril, lisinoprily captopril. El captopril es un IECA que posee un grupo sulfhidrilo al que se le han atribuidopropiedades antioxidantes, mientras que el enalapril y el lisinopril están desprovistos delmismo. Los resultados indicaron que el captopril posee capacidad atrapadora de radicaleslibres, aún en las bajas concentraciones plasmáticas que se alcanzan en los usosterapéuticos. Por el contrario, no se pudo detectar una acción antioxidante directa delenalapril y el lisinopril. Por último, se investigó el efecto de la administración prolongada de enalapril sobrelas defensas antioxidantes enzimáticas y no enzimáticas en pacientes sometidos atratamiento hemodialítico crónico. En este modelo se utilizaron dosis hipotensoras deenalapril. Los datos demuestran que los pacientes en hemodiálisis (HD) crónica seencuentran en condiciones de estrés oxidativo cuando se los compara con controles sanos. Además, la administración de enalapril durante por lo menos 6 meses incrementa varias delas defensas antioxidantes en los eritrocitos y el plasma, en relación a los pacientes en HDcrónica no tratados con enalapril. La incubación de superóxido dismutasa o de selenio-glutatión peroxidasa enpresencia de enalapril o captopril no tuvo efecto sobre las actividades enzimáticas. Estosugiere que los IECA aumentarían la actividad de las defensas antioxidantes enzimáticas porun mecanismo indirecto. Los niveles plasmáticos de óxido nítrico estaban elevados en losratones tratados con enalapril o captopril durante 11 semanas. Debido a que se hademostrado que la sobreproducción de óxido nítrico conduce a un moderado estrésoxidativo, y que éste último es capaz de actuar como un estímulo para la síntesis de lasdefensas antioxidantes en diferentes sistemas, se postuló que el aumento de las defensasantioxidantes de síntesis endógena inducido por los tratamientos prolongados con enalaprilo captopril estaría mediado por la producción de oxído nítrico derivada de la acumulaciónde bradiquinina. Se concluye que el aumento de las defensas antioxidantes enzimáticas y noenzimáticas sería uno de los mecanismos mediadores de los efectos protectoresdemostrados por los IECA en el envejecimiento, así como en diversas situacionesexperimentales y clínicas. Este efecto de los IECA abriría nuevas perspectivas con respecto alos mecanismos que subyacen las acciones terapéuticas de estas drogas.
Fil: Martínez Vivot de Cavanagh, Elena. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.