Modulación de la expresión de la proteína asociada a microtúbulos Tau : consecuencias funcionales e implicancias en los procesos neurodegenerativos

• Autores: Facal, Carolina Lucía
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Avale, María Elena
• Materia: TAU; TAUPATIAS; VULNERABILIDAD SELECTIVA; MICROARNS ARTIFICIALES; ARNI; TERAPIA GENICA; TAU; TAUOPATHIES; SELECTIVE VULNERABILITY; ARTIFICIAL MICRORNAS; RNAI; GENE THERAPY.
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La acumulación de la proteína tau patológica es un marcador de múltiples enfermedades neurodegenerativas, conocidas como taupatías, que incluyen la enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal y la parálisis supranuclear progresiva. Dada la gran diversidad de mecanismos mediante los cuales la disfunción de esta proteína puede alterar la fisiología neuronal, las estrategias que se dirigen a reducir los niveles de tau resultan intervenciones terapéuticas prometedoras. Sin embargo, se requiere de terapias más precisas que puedan dirigirse a núcleos específicos afectados por la enfermedad, evitando así el silenciamiento global de tau en el cerebro. En este proyecto, se utilizaron microARNs artificiales (amiRNAs) dirigidos contra el ARN mensajero humano de MAPT para silenciar de manera estable la proteína tau (Tau-miRNAs) mediante su intervención en la vía endógena de interferencia del ARN (ARNi). En cultivos de neuronas humanas diferenciadas, la reducción en los niveles de tau mediada por microARNs disminuyó la actividad eléctrica sin afectar sustancialmente la morfología neuronal ni el transporte axonal. En un modelo murino de taupatía, el ratón htau, se expresaron localmente los Tau-miRNAs en la corteza prefrontal (PFC), una zona particularmente vulnerable al inicio de la patología tau en este modelo. Para determinar la evolución fenotípica en los ratones htau, estos animales fueron evaluados a lo largo del tiempo mediante ensayos comportamentales, de imágenes, electrofisiológicos y bioquímicos. Luego, se realizaron las inyecciones de los Tau-miRNAs antes y después del inicio de los fenotipos en el modelo htau en diferentes cohortes de ratones. El silenciamiento mediado por los Tau-miRNAs redujo la acumulación de tau insoluble e hiperfosforilada, moduló la actividad de las neuronas corticales y mejoró la captación de glucosa en la PFC. Además, dicho silenciamiento revirtió el deterioro cognitivo en ratones htau envejecidos. Los resultados obtenidos sugieren que el uso de los Tau-miRNAs puede reducir la patología tau de forma eficaz, proporcionando una prueba de concepto para el desarrollo de un potencial enfoque terapéutico basado en el silenciamiento localizado de tau para rescatar los fenotipos asociados a las taupatías.
The accumulation of pathological tau protein is a hallmark of several neurodegenerative diseases, known as tauopathies, including Alzheimer’s Disease, frontotemporal dementia, and progressive supranuclear palsy. Given the great diversity of mechanisms by which tau dysfunction can alter neuronal physiology, strategies aimed at reducing tau are promising therapeutic interventions. Yet, more precise therapies would require targeting specific nuclei affected by the disease while avoiding global tau silencing over the brain. In this project, artificial microRNAs (amiRNAs) directed against the human MAPT mRNA were tested to stably silence tau protein (Tau-miRNAs) by engaging the endogenous RNA interference pathway (RNAi). In human differentiated neurons in culture, microRNA-mediated tau reduction diminished firing activity without impairing neuronal morphology nor axonal transport. In the htau mouse model of tauopathy, Tau- miRNAs were locally expressed in the prefrontal cortex (PFC), an area particularly vulnerable to initiate tau pathology in this model. To determine phenotypic progression in htau mice, these animals were assessed over time using behavioural, imaging, electrophysiological and biochemical analyses. Next, Tau-miRNAs injections were performed before and after phenotypic onset in the htau model in different cohorts of mice. Tau-miRNAs-mediated knockdown reduced the accumulation of insoluble and hyperphosphorylated tau, modulated firing activity of cortical neurons, and improved glucose uptake in the PFC. Moreover, such reduction reverted cognitive decline in aged htau mice. These results suggest that the use of Tau-miRNAs can effectively reduce tau pathology, providing a proof of concept for the development of a potential therapeutic approach based on local tau knockdown to rescue tauopathy-related phenotypes.
Fil: Facal, Carolina Lucía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.