Modulación de la expresión de la proteína asociada a microtúbulos Tau : consecuencias funcionales e implicancias en los procesos neurodegenerativos - Facal, Carolina Lucía (2025)
La acumulación de la proteína tau patológica es un marcador de múltiples enfermedades neurodegenerativas, conocidas como taupatías, que incluyen la enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal y la parálisis supranuclear progresiva. Dada la gran diversidad de mecanismos mediante los cuales la disfunción de esta proteína puede alterar la fisiología neuronal, las estrategias que se dirigen a reducir los niveles de tau resultan intervenciones terapéuticas prometedoras. Sin embargo, se requiere de terapias más precisas que puedan dirigirse a núcleos específicos afectados por la enfermedad, evitando así el silenciamiento global de tau en el cerebro. En este proyecto, se utilizaron microARNs artificiales (amiRNAs) dirigidos contra el ARN mensajero humano de MAPT para silenciar de manera estable la proteína tau (Tau-miRNAs) mediante su intervención en la vía endógena de interferencia del ARN (ARNi). En cultivos de neuronas humanas diferenciadas, la reducción en los niveles de tau mediada por microARNs disminuyó la actividad eléctrica sin afectar sustancialmente la morfología neuronal ni el transporte axonal. En un modelo murino de taupatía, el ratón htau, se expresaron localmente los Tau-miRNAs en la corteza prefrontal (PFC), una zona particularmente vulnerable al inicio de la patología tau en este modelo. Para determinar la evolución fenotípica en los ratones htau, estos animales fueron evaluados a lo largo del tiempo mediante ensayos comportamentales, de imágenes, electrofisiológicos y bioquímicos. Luego, se realizaron las inyecciones de los Tau-miRNAs antes y después del inicio de los fenotipos en el modelo htau en diferentes cohortes de ratones. El silenciamiento mediado por los Tau-miRNAs redujo la acumulación de tau insoluble e hiperfosforilada, moduló la actividad de las neuronas corticales y mejoró la captación de glucosa en la PFC. Además, dicho silenciamiento revirtió el deterioro cognitivo en ratones htau envejecidos. Los resultados obtenidos sugieren que el uso de los Tau-miRNAs puede reducir la patología tau de forma eficaz, proporcionando una prueba de concepto para el desarrollo de un potencial enfoque terapéutico basado en el silenciamiento localizado de tau para rescatar los fenotipos asociados a las taupatías.