Participación de células presentadoras de antígeno en la angiogénesis y linfoangiogénesis tumoral. Papel del sistema colinérgico no neuronal

• Autores: de la Torre, Eulalia
• Año de publicación: 2007
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Sales, María Elena
• Materia: MACROFAGOS; ANGIOGENESIS; LINFOANGIOGENESIS; RECEPTORES MUSCARINICOS; CANCER DE MAMA; MACROPHAGES; ANGIOGENESIS; LYMPHANGIOGENESIS; MUSCARINIC RECEPTORS; BREAST CANCER
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La progresión tumoral es un proceso complejo con múltiples etapas.En este trabajo estudiamos el rol de los macrófagos (Mfs) de portadores del tumor LMM3, derivado de un adenocarcinoma mamario murino metastásico de aparición espontánea en la cepa BALB/c, en la angiogénesis y linfoangiogénesis, dos procesos cruciales en la tumorigénesis, así como su regulación por el sistema colinérgico no neuronal. En nuestro modelo se purificaron Mfs peritoneales de portadores del tumor LMM3 a los 5, 7 y 14 días (MfsT5, MfsT7 y MfsT14) post-inoculación subcutánea. Observamos que el co-cultivo de células LMM3 con MfsT7 en la relación 100:1 potenció la neovascularización dérmica producida por las células LMM3, concomitantemente con un aumento en la expresión de CD31 y del factor de crecimiento del endotelio vascular-A (VEGF-A) marcadores angiogénicos. Sólo los MfsT7 y los MfsT14 indujeron per se, una respuesta angiogénica positiva tan potente como la que producen las células LMM3. En esta respuesta participan principalmente productos de las enzimas arginasa y ciclooxigenasa (COX) que se expresan en ambas poblaciones celulares. Demostramos que los Mfs expresan constitutivamente receptores muscarínicos y su estimulación con el agonista carbacol (CARB) potencia la respuesta angiogénica exclusivamente en los MfsT7, principalmente por activación de los subtipos M1 y M3 que se acoplan a las enzimas arginasa y COX. Los MfsT estimulan la linfoangiogénesis tumoral y son linfoangiogénicos per se porque producen un aumento de la expresión de LYVE-1 y VEGF-C, marcadores de vasos linfáticos, en el sitio de inoculación. El tratamiento de los MfsT7 con CARB sólo incrementó la expresión de VEGF-C. Concluimos que sólo los MfsT7 potencian e inducen la respuesta angiogénica, efecto que es regulado por receptores muscarínicos. Además los MfsT promueven la linfoangiogénesis desde estadíos precoces de portación del tumor y este proceso no parece estar controlado por el sistema colinérgico no neuronal.
Tumor progression is a multiple step and very complex process. In this work, we investigate the role of peritoneal macrophages (Mps) purified from LMM3 tumor bearers in angiogenesis and lymphangiogenesis and the regulation of both processes by the non-neuronal cholinergic system. This tumor is a cell line obtained from a lung metastases of the mammary adenocarcinoma MM3 that spontaneously arose in BALB/c female mice. In our model, peritoneal Mps were obtained from LMM3 tumor bearing mice 5, 7 and 14 days (T5Mps, T7Mps and T14Mps) after subcutaneous inoculation. We observed that co-cultivation of LMM3 cells with T7Mps (100:1) increased skin neovascular response induced by LMM3 cells and produced upregulation of the angiogenic markers, CD31 and vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A). Only T7Mps and T14Mps were angiogenic per se and their responses were comparable to that exerted by LMM3 cells alone. Products of arginases and cyclooxygenases (COX) which are expressed in both populations of Mps, participated in neo-angiogenesis. We demonstrated that Mps expressed functional muscarinic receptors and its stimulation by the synthetic agonist carbachol (CARB) in T7Mps potentiated blood vessels formation, mainly by activation of M1 and M3 receptors subtypes that could be coupled to arginase and COX. TMps also stimulate lymphatic vessels formation induced by LMM3 cells. They are lymphangiogenic per se, and induce an increase in LYVE-1 and VEGF-C expression in the site of inoculation. Only the treatment of T7Mps with CARB increased VEGF-C expression. We conclude that only T7Mps potentiate and induce angiogenesis, effect that is regulated by muscarinic receptors activation. In addition, TMps increase and induce lymphangiogenesis in very early tumor LMM3 bearers. Modulation of this process by non-neuronal cholinergic system needs further investigation.
Fil: de la Torre, Eulalia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.