Modificación química de ß-Lactamas

• Autores: Belinzoni, Diego Ubaldo
• Año de publicación: 1985
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Mascaretti, Oreste Aldo
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El objetivo general del presente trabajo fué realizar modificaciones químicas de compuestos beta lactámicos, particularmente de las posiciones 1 y 6 del núcleo penam: Se desarrollaron los siguientes temas: (ver estructura en la tesis). 1.- Revisión bibliogrífica: 1.1.- Una introducción que comprende una clasificación de los principales grupos de antibióticos β-lactámicos e inhibidores de β-lactamasas naturales y sintéticos, representando las fórmulas estructurales más importantes. 1.2.- Una descripción de los sistemas de nomenclatura. 1.3.- Un resumen de los métodos de síntesis de 6,6-dihalo y 6-halopenicilanatos. 1.4.- Un resumen de los métodos de dehalogenación catalítica y con hidruro de tributil estaño, de 6,6-dihalopenicilanatos. 1.5.- Un resumen de los métodos de oxidación del azufre en derivados del núcleo penam y de la epimerización de sulfónidos. 1.6.- Un resumen de los principales métodos de síntesis de 6-diazopenicilanatos. 1.7.- Una descripcion de las características espectroscópicas más destacables del núcleo penam en el infrarrojo, ultravioleta y visible, RMN-1H, RMN-13C, de la aplicación del efecto nuclear Overhauser para el estudio de las características tridimensionales en penicilinas, del efectode la anisotropía del enlace S-O en los sulfónidos, de los desplazamientosinducidos por solventes aromáticos y espectrometría de masa. 2.- Resultados y discusion. 2.1.- Se incluye una introducción en donde se justifica la utilidad de ésteres dobles, en particular ésteres de pivaloiloximetilo, y las ventajas de usar como intermediario el 6-diazopenicilanato de pivaloiloximetilo. 2.2.- Una descripción detallada de las reacciones que se realizaron en este trabajo de tesis, y la discusión de los resultados obtenidos. Se ha dividido su tratamiento en cuatro partes: 2.2.1.- Síntesis del 6-diazopenicilanato de pivaloiloximetilo. 2.2.2.- Síntesis estereoselectiva de 6.6-dihalopenicilanatos mixtos de pivaloiloximetilo. Determinación de la configuración absoluta para los compuestos 73 a 76 por difracción de rayos X en monocristales. Interpretación mecanística de la reacción de dihalogenación. 2.2.3.- Discusión de las reacciones do oxidación del átomo de azufre con ácido metacloroperbenzoico para la obtención de sulfóxidos y con permanganato de potasio para la obtención de sulfonas. 2.2.4.- Estudio de la quimio y estereoselectividad de las dehalogenaciones de los 6,6-dihalopenicilanatos, y la de sus sulfóxidos y sulfonas, con hidruro de tributilestaño y las dehalogenaciones catalíticas con paladio adsorbido sobre carbonato de calcio. 2.3.- Se ha realizado un estudio de la conformación preferida en solución de los penicilanatos 6,6-disustituidos con diferentes estados de oxidación en el átomo de azufre (sulfuro, sulfóxidos y sulfona), mediante RMN-1H aplicando el efecto nuclear Overhauser. Todas las estructuras fueron asignadas en base a los datos espectroscópicos de I.R , RMN-1H, RMN-13C y E M , principalmente. La configuración absoluta de los compuestos 73 a 76 se determinó por difracción de rayos X en monocristales y se realizó en la Facultad de Ciencias Exactas de la U.N.L.P. (Dr. A. Podjarny y Dra. C. Punte). 2.4.- Se realizaron las asignaciones de los espectros de RMN-1H, y se estudiaron los apantallamientos producidos por el enlace S-O en los sulfóxidos. 2.5.- Se realizaron las asignaciones de las señales de los espectros de RMN-13C de los compuestos sintetizados en el presente trabajo y se analizóla influencia de los halógenos y los cambios del estado de oxidación delazufre sobre los desplazamientos químicos de los carbonos del núcleo penam. Fue notorio el desplazamiento químico de la señal del C6 en el 6-diazopenicilanato de pivaloiloximetilo.(0.7 ppm) 2.6.- Se describe por primera vez la absorción en el ultravioleta de los 6,6-dihalopenicilanatos. 2.7.- Se propuso un esquema de fragmentación para los espectros de masa de los compuestos 73 a 76 y 86. 2.8.- Se han sintetizado los siguientes compuestos nuevos: (ver tabla con valores en la tesis). 2.9.- Se han obtenido por nuevos métodos de síntesis los siguientes compuestos, de los cuales los tres últimos son conocidos inhibidores de β-lactamasas. (ver la figura anterior), (ver tabla de valores en la tesis). 3.- Parte experimental de la labor desarrollada. Parte del presente trabajo dió lugar a la siguiente publicación: - Stereoselective synthesis and X-ray crystallographic analysis of mixed 6,6-dihalopenicillanates. Diego U. Belinzoni, Oreste Mancaretti, Pedro M. Alzari, Graciela Punte, Carlos Faerman and Alberto Podjarny. Canadian Journal of Chemistry, en prensa.
Fil: Belinzoni, Diego Ubaldo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.