11beta-hidroxipregna-1,4-diene-3,20-dione, (delta HOP). Proyección biológica, mecanismo de acción, diferencias y semejanzas con los glucocorticoides

• Autores: Rondinone, Cristina Martha
• Año de publicación: 1989
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Roldán, Alicia
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Considerando que a pesar de la semejanza en la estructura químicade ΔHOP con respecto a los glucocorticoides. este esteroideprodujo una inhibición de la síntesis de ARN en timocitos de rata "in vitro" mediante un mecanismo de acción no genómico distinto alde los glucocorticoides, se resolvió probar sus efectos biológicos "in vivo". En el tratamiento agudo ¿ΔHOP produjo su máximo efecto en la inhibiciónde incorporación de uridina por los timocitos 18 horasdespués de la inyección, desapareciendo a las 24 horas; mientrasque en el tratamiento crónico el máximo efecto se produjo a las 5horas manteniéndose invariable durante las restantes 30 horas, noobservándose variaciones en los valores de corticosterona plasmáticaen ninguno de los dos casos. Por otro lado, la dexametasonatanto en forma aguda como crónica produjo la máxima inhibición alas 5 horas de la última inyección, desapareciendo completamente elefecto a las 24 horas manteniendo los niveles de corticosteronaplasmática por debajo de los valores normales. Tratamientos agudos y crónicos con ΔHOP indicaron que esteesteroide tuvo acción antiinflamatoria con una potencia similar ala dexametasona, tanto por vía inyectable, oral y tópica. Además enestos experimentos se observó que ΔHOP no producía leucopenia, encomparación con dexametasona que disminuyó notablemente el númerode linfocitos, monocitosy eosinófilos circulantes. Los cultivos realizados con células mononucleares de sangrehumana periférica estimuladas con phitohemoaglutinina, demostraronla capacidad inmunosupresora de ΔHOP a altas concentraciones (10 -4M). Este esteroide inhibió la estimulación linfocitariamediante un mecanismo no genómico, semejante al observado "invitro" en timocitos de rata y también inhibió la producción de Il-lpor los macrófagos, lo que explica su potente acción inmunosupresoray antiinflamatoria. Se estudió también su posible acción tóxica en animales tratadosen forma aguda y crónica y se determinó que en relación alefecto tóxico de los glucocorticoides, no hubo cambios en los pesosde órganos sensibles a estos esteroides tales como timo y bazo; noafectó al eje hipotálamo-hipofisiario, por no alterar los nivelesde ACTH plasmático ni el peso de las glándulas suprarrenales. Además el efecto sodio-retentor fue significativamente menor alproducido por otros glucocorticoides y produjo un aumento deglucógeno hepático similar al producido por dexametasona. Todo ellodemuestra que este nuevo esteroide tendría los efectos tóxicos muyatenuados con respecto a los glucocorticoides. Finalmente para comprobar si el efecto de ΔHOP a altas concentracionesse producía por un mecanismo no genómico a través dela membrana plasmática, se realizaron en timocitos de rata pruebasde polarización de fluorescencia, para observar si el esteroideproducía cambios en las cadenas hidrocarbonadas de los fosfolípídosy "capping" de las proteínas de superficie de la membrana. En el primer caso, el esteroide no modificó el entorno lipidicode la membrana y en el segundo, impidió la movilidad de lasproteínas de membrana tanto "in vivo" como "in vitro", en esteúltimo el efecto desapareció al ser lavadas las células. Además seobservó una afinidad semejante a la corticosterona con respecto alreceptor de glucocorticoides a concentraciones entre 5 x lO -8M a 5 x lO -6M, lo que sugeriría que a bajas concentraciones esteesteroide actuaría mediante un mecanismo mediado por receptor, y aaltas concentraciones (10 -4M) lo haría a través de la membrana. En conclusión de acuerdo a los resultados obtenidos se puedeafirmar que ΔH0P a altas concentraciones actuaría a través de lamembrana plasmática produciendo un efecto inmunosupresor semejantea los glucocorticoides pero con menos acción tóxica.
Fil: Rondinone, Cristina Martha. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.