Resistencia a la terapia dirigida contra HER2 en cáncer de mama : relevancia de la hipoxia tumoral y RAC1 como potencial blanco terapéutico

• Autores: Wolos, Virginia Judith
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Fiszman, Gabriel León
• Materia: CANCER DE MAMA HER2-POSITIVO; TRASTUZUMAB; RESISTENCIA; HIPOXIA; RAC1; HER2-POSITIVE BREAST CANCER; TRASTUZUMAB; RESISTANCE; HYPOXIA; RAC1
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El desarrollo de terapias dirigidas ha mejorado notablemente la sobrevida de las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama HER2-positivo. Sin embargo, la resistencia al tratamiento continúa siendo un desafío en casos de recidiva y enfermedad metastásica. La contribución de la hipoxia tumoral a la progresión de la enfermedad ha sido descripta en distintos tipos de cáncer. En este trabajo, evaluamos su rol en la resistencia a la terapia dirigida contra HER2 en el cáncer de mama. Encontramos que la hipoxia induce la resistencia al tratamiento con los anticuerpos monoclonales trastuzumab y trastuzumab emtansina en un modelo celular de cáncer de mama humano. Dada la necesidad de nuevas estrategias terapéuticas para la prevención y el tratamiento de la recurrencia de la enfermedad y la metástasis, propusimos también la combinación de trastuzumab con un inhibidor de la GTPasa Rac1. Esta proteína ha sido asociada con la resistencia en cáncer y con la progresión tumoral particularmente bajo condiciones de hipoxia. Aquí demostramos que la inhibición de Rac1 aumenta la eficacia del trastuzumab en modelos celulares tanto sensibles como resistentes a la droga. Así, los resultados presentados en esta tesis destacan la relevancia de la hipoxia en la resistencia al tratamiento dirigido contra HER2 y la vía de Rac1 como potencial blanco terapéutico para el cáncer de mama HER2-positivo.
The development of targeted therapies has notably improved the survival of patients diagnosed with HER2-positive breast cancer. However, resistance to treatment continues to be a challenge in cases of relapse and metastatic disease. The contribution of tumour hypoxia to disease progression has been described in different cancer types. In this work, we evaluated its role in HER2-targeted therapy resistance in breast cancer. We found that hypoxia induces treatment resistance to trastuzumab and trastuzumab emtansine monoclonal antibodies in a cellular model of human breast cancer. Since new therapeutic strategies are needed for the prevention and treatment of disease recurrence and metastasis, we also proposed the combination of trastuzumab with a Rac1 GTPase inhibitor. This protein has been associated with cancer resistance and with tumour progression particularly under hypoxic conditions. Here we demonstrated that Rac1 inhibition enhances the efficacy of trastuzumab in both drug-sensitive and resistant cell models. Thus, the results presented in this thesis highlight the relevance of hypoxia in resistance to HER2-directed treatment and the Rac1 pathway as a potential therapeutic target for HER2-positive breast cancer.
Fil: Wolos, Virginia Judith. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.