Resistencia a la terapia dirigida contra HER2 en cáncer de mama : relevancia de la hipoxia tumoral y RAC1 como potencial blanco terapéutico - Wolos, Virginia Judith (2025)
El desarrollo de terapias dirigidas ha mejorado notablemente la sobrevida de las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama HER2-positivo. Sin embargo, la resistencia al tratamiento continúa siendo un desafío en casos de recidiva y enfermedad metastásica. La contribución de la hipoxia tumoral a la progresión de la enfermedad ha sido descripta en distintos tipos de cáncer. En este trabajo, evaluamos su rol en la resistencia a la terapia dirigida contra HER2 en el cáncer de mama. Encontramos que la hipoxia induce la resistencia al tratamiento con los anticuerpos monoclonales trastuzumab y trastuzumab emtansina en un modelo celular de cáncer de mama humano. Dada la necesidad de nuevas estrategias terapéuticas para la prevención y el tratamiento de la recurrencia de la enfermedad y la metástasis, propusimos también la combinación de trastuzumab con un inhibidor de la GTPasa Rac1. Esta proteína ha sido asociada con la resistencia en cáncer y con la progresión tumoral particularmente bajo condiciones de hipoxia. Aquí demostramos que la inhibición de Rac1 aumenta la eficacia del trastuzumab en modelos celulares tanto sensibles como resistentes a la droga. Así, los resultados presentados en esta tesis destacan la relevancia de la hipoxia en la resistencia al tratamiento dirigido contra HER2 y la vía de Rac1 como potencial blanco terapéutico para el cáncer de mama HER2-positivo.