Células NK regulatorias en la respuesta inmune antitumoral

• Autores: Sierra, Jessica Mariel
• Año de publicación: 2023
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Fuertes, Mercedes Beatriz
• Materia: CELULAS NK; PD-L1; MONOCITOS; LT CD8+; REGULACION; CARCINOMA RENAL; NK CELLS; PD-L1; MONOCYTES; CD8+ T CELLS; REGULATION; RENAL CELL CARCINOMA
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Las células Natural Killer (NK) cumplen un papel clave en la inmunovigilancia tumoral. Sin embargo, las células NK de pacientes con cáncer muestran un fenotipo alterado y una disminución en sus funciones efectoras. Además, está surgiendo evidencia de un rol regulatorio de las células NK en diversos modelos de infección viral, trasplante y autoinmunidad. En este trabajo, realizamos un análisis bioinformático de datos genómicos y clínicos disponibles en The Cancer Genome Atlas(TCGA) de pacientes con carcinoma renal de células claras (ccRCC) y observamos que una mayor expresión de genes característicos de células NK se asocia con menor sobrevida, lo que sugiere que las células NK podrían estar teniendo un rol regulatorio. El análisis de muestras tumorales frescas obtenidas de pacientes con ccRCC reveló la presencia de una alta frecuencia de células NK infiltrantes del tumor que expresan la molécula inhibitoria PD-L1. In vitro, la expresión de PD-L1 fue inducida en células NK de donantes sanos luego del reconocimiento de células tumorales a través de NKG2D. Esta expresión se vio aumentada por la acción de IL-18, producida por monocitos como consecuencia del reconocimiento directo de las células tumorales y su posterior fagocitosis. Además, las células NK PD-L1+ generadas in vitro mostraron un fenotipo activado y mayor capacidad efectora comparadas con las células NK PD-L1-, pero simultáneamente, inhibieron en forma directa la proliferación de los linfocitos T CD8+ de manera dependiente de PD-L1. Nuestros resultados sugieren que los tumores podrían conducir al desarrollo de células NK que expresan PD-L1 y adquieren funciones inmunoregulatorias en humanos. Por lo tanto, la manipulación racional de estas células surge como una posibilidad que puede conducir a mejorar la respuesta inmune antitumoral en pacientes con cáncer.
Natural Killer (NK) cells play a key role in cancer immunosurveillance. However, NK cells from cancer patients display an altered phenotype and impaired effector functions. In addition, evidence of a regulatory role for NK cells is emerging in diverse models of viral infection, transplantation, and autoimmunity. Here, we performed a bioinformatic analysis of genomic and clinic clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) datasets from The Cancer Genome Atlas (TCGA) and observed that a higher expression of NK cell signature genes is associated with reduced survival, suggesting that NK cells might exhibit immunoregulatory functions. Analysis of fresh tumor samples from ccRCC patients unraveled the presence of a high frequency of tumor-infiltrating NK cells expressing the inhibitory molecule PD-L1. In vitro, PD-L1 expression was induced on NK cells from healthy donors upon direct tumor cell recognition through NKG2D. This expression was further up-regulated by monocyte-derived IL-18, as a consequence of direct recognition and following phagocytosis of tumor cells. Moreover, in vitro generated PD-L1+ NK cells displayed an activated phenotype and enhanced effector functions compared to PD-L1- NK cells, but simultaneously, they directly inhibited CD8+ T cell proliferation in a PD-L1-dependent manner. Our results suggest that tumors might drive the development of PD-L1-expressing NK cells that acquire immunoregulatory functions in humans. Hence, rational manipulation of these regulatory cells emerges as a possibility that may lead to improved anti-tumor immunity in cancer patients.
Fil: Sierra, Jessica Mariel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.