Rol de las células NK en el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa mediada por LT CD8 contra antígenos tumorales

• Autores: Raffo Iraolagoitia, Ximena Lucía
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Hajos, Silvia; Fuertes, Mercedes Beatriz; Baldi, Pablo; Sasiain, María del Carmen; Fainboim, Leonardo
• Materia: Células NK; LT CD8; DCs; PD-1/PD-L1; Inmunidad anti-tumoral; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Despite the classical function of NK cells in the elimination of tumors, evidence for a regulatory role for NK cells has been emerging in different models. However, this role has not been fully explored in the context of a growing tumor. In this thesis work, we show that NK cells can limit spontaneous cross-priming of tumor antigen-specific CD8 T cells, leading to reduced memory responses. After challenge with MC57.SIY cells, NK cell-depleted mice exhibited a higher frequency of SIY-specific CD8 T cells, with enhanced effector functions. Depletion of NK cells resulted in a CD8 T cell population skewed towards an effector-memory T phenotype which was associated with enhanced recall responses and delayed tumor growth after a secondary tumor challenge with B16.SIY cells. Mechanistically, we found that tumor-primed NK cells displayed an up-regulated expression of the inhibitory molecule PD-L1 and, through interaction with PD-1 expressed on DC, limited DC activation, explaining their reduced ability to induce tumor-specific CD8 T cell priming. Our results suggest that NK cells can, in certain contexts, have an inhibitory effect on anti-tumor immunity, a finding with implications for immunotherapy in the clinic.
Fil: Raffo Iraolagoitía, Ximena Lucía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina
Si bien las células NK son tradicionalmente estudiadas por sus funciones anti-tumorales, recientes evidencias destacan su rol regulatorio en diferentes modelos. Sin embargo, este rol no fue aún explorado en el contexto de un tumor en crecimiento. En este trabajo de tesis demostramos que las células NK limitan la expansión y activación de LT CD8 anti-tumorales, conduciendo a respuestas de memoria menos eficientes. Luego del desafío con células MC57.SIY, los ratones depletados de células NK en comparación con los ratones control, presentaron una mayor expansión de LT CD8 anti-SIY junto con un aumento en las funciones efectoras de los LT CD8 y un mayor porcentaje de LT CD8 de memoria efectora. Estos ratones, al ser re-desafiados con células B16.SIY, desarrollaron una respuesta inmune de memoria más eficiente acompañada de un retraso en el crecimiento del tumor secundario. Mecanísticamente, encontramos que las células NK activadas en el microambiente tumoral expresan elevados niveles de PD-L1 y, a través de interacciones con PD-1 en las DCs, limitan su maduración, conduciendo a una menor activación de los LT CD8 anti-tumorales. Nuestros resultados sugieren que las células NK pueden tener una actividad regulatoria sobre la inmunidad anti-tumoral, constituyendo un aporte para el diseño de inmunoterapias.
Ciencias de la salud
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica