Análisis de las bases moleculares de la resistencia a la quimioterapia y estrategias para su optimización : rol de las proteínas ABC, la apoptosis y la transformación celular

• Autores: Castronuovo, Cynthia Celeste
• Año de publicación: 2015
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Lorenti, Alicia Susana; Mathet, Verónica Lidia
• Materia: HCC; CO-POLIMEROS; HBV; HBX; APOPTOSIS; ABC; MDR; HCC; CO-POLYMERS; HBV; HBX; APOPTOSIS; ABC; MDR
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El objetivo principal de esta tesis doctoral fue contribuir a la búsqueda de solucionesmás eficaces para el tratamiento de diferentes enfermedades hepáticas como la hepatitiscrónica causada por el HBV y el HCC. Los resultados más relevantes son: A) diferentesco-polímeros de PEO-PPO produjeron una reducción en la expresión de BCRP –bombatransportadora de drogas, entre otros compuestos- y un aumento en la acumulaciónintracelular del antitumoral doxorrubicina, en líneas celulares derivadas de HCC. Lasensibilidad a la doxorrubicina se incrementó hasta 41 veces, lo cual muestra unaposible capacidad de los mismos de quimiosensibilizar células MDR. B) estos copolímerosindujeron apoptosis y un aumento en los niveles de ARNm de bax y h-tert. C) uno de los análogos nucleosídicos estudiados presentó actividad anti-HBV. D) unode los co-polímeros analizados redujo la replicación del HBV. E) la proteína X del HBV (HBx) -salvaje o mutante (I127T/K130M/V131I)- presentó efectos pro y antiapoptóticos. F) HBx y la replicación de HBV en su conjunto aumentaron la expresiónde diversas proteínas -MRP1, MDR1 y BCRP- involucrados en el transporte de drogasantivirales y anticancerosas. Estos resultados en conjunto tendrían potenciales nuevas implicancias en la oncogénesishepática y en la terapéutica antiviral y anticancerosa.
The main objective of this thesis was to contribute to the discovery of more effectivetreatments of various liver diseases such as chronic hepatitis caused by HBV and HCC. The most important results are the following: A) Different PEO-PPO co-polymersproduced a reduction in the expression of BCRP -drug pump transporter, among othercompounds-, and an increased intracellular accumulation of the antitumor doxorubicin,in cell lines derived from HCC. Doxorubicin sensitivity increased to 41 times, whichshows a possible ability of co-polymers to chemosensitisation MDR cells. B) These copolymersinduced apoptosis and increased mRNA levels of bax and h-tert. C) One ofthe nucleoside analogues studied herein had anti-HBV activity. D) One of the copolymersanalyzed decreased HBV replication. E) The HBV X protein (HBx) -wild typeor mutant (I127T/K130M/V131I)- had pro and anti-apoptotic effects. F) HBx and HBVreplication as a whole increased expression of various proteins -MDR1, MRP1 and BCRP- involved in the transport of antiviral and anticancer drugs. These results together would have potential new implications in hepatic oncogenesisand in antiviral and anticancer therapeutics.
Fil: Castronuovo, Cynthia Celeste. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.