Rol del metabolismo de flavinas en la virulencia de Brucella abortus

• Autores: Bonomi, Hernán Ruy
• Año de publicación: 2010
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Goldbaum, Fernando A.
• Materia: BRUCELLA ABORTUS; RIBOFLAVINA; FMN; METABOLISMO; LUMAZINA SINTASA; RIBH2; RIBOSWITCH; FACTOR DE VIRULENCIA; RHIZOBIUM LEGUMINOSARUM; SIMBIOSIS; BRUCELLA ABORTUS; RIBOFLAVIN; FMN; METABOLISM; LUMAZINE SYNTHASE; RIBH2; RIBOSWITCH; VIRULENCE FACTOR; RHIZOBIUM LEGUMINOSARUM; SYMBIOSIS
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Brucella spp. son las bacterias causantes de la brucelosis, la enfermedad zoonótica con más incidencia en el mundo. Brucella es un patógeno exitoso que probablemente infecta animales desde hace millones de años, y se encuentra extremadamente adaptado al estilo de vida intracelular. La virulencia de este patógeno reside en su capacidad de invadir al hospedador, resistir los mecanismos de defensa y, establecerse y replicar en el inhóspito nicho replicativo. El nicho replicativo se caracteriza por ser escaso en nutrientes, tener baja tensión de O2 y someter a Brucella al daño oxidativo. A pesar de que Brucella no posee factores de virulencia “clásicos” posee una batería de mecanismos fisiológicos y adaptaciones metabólicas que en definitiva son los que le permiten sortear las defensas de los hospedadores y adaptarse a la vida intracelular. En este trabajo de tesis, se ha caracterizado y estudiado una parte de la fisiología básica de Brucella, como lo es el metabolismo de las flavinas. Se ha hecho foco en los genes rib, en particular en ribH2 que codifica una enzima lumazina sintasa (LS) que cataliza el penúltimo paso la ruta biosintética de la riboflavina. Se describió la regulación de la expresión de ribH2 por el elemento regulatorio riboswitch FMN, y se identificaron posibles proteínas que interactúan con RibH2 en Brucella. También, se estableció una relación directa entre virulencia y el metabolismo de flavinas en Brucella, resaltando la importancia de RibH2 para la supervivencia, tráfico y persistencia de las bacterias durante la infección en los modelos in vitro e in vivo. El rol de las flavinas en la simbiosis de Rhizobium leguminosarum con plantas, también fue estudiado. Los resultados muestran que el papel que juegan las proteínas RibH2 en el establecimiento bacteriano con el hospedador eucariota no está restricto sólo a Brucella, sino que parece ser compartido por otros Rhizobiales. Los hallazgos de este trabajo de tesis pueden dar lugar a nuevos estudios que lleven al desarrollo de vacunas y drogas contra la brucelosis y mejoras en las cepas bacterianas de inoculantes para uso agronómico.
Brucella spp. are the bacteria responsible for brucellosis, the most widespread zoonotic disease in the world. Brucella is a successful pathogen that has been infecting animals probably for millions of years and it is extremely adapted to the intracellular lifestyle. Its virulence lays in its ability to invade the host, resist defense mechanisms, establish and replicate in the inhospitable replicative niche. The replicative niche exhibits limited nutrients availability, low O2 tension and exposes Brucella to oxidative damage. In spite of the fact that Brucella does not possess “classic” virulence factors, it displays a variety of physiological mechanisms and metabolic adaptations that let these bacteria cope with the host’s defenses and adapt to live inside the cell. During this Thesis, part of the basic physiology of Brucella, the flavin metabolism, has been studied and characterized. The focus was laid on the rib genes, in particular on ribH2 which codes for a lumazine synthase (LS), the enzyme that catalyses the penultimate step in the riboflavin biosynthetic pathway. The regulation of the ribH2 gene expression by the FMN riboswitch was described, and some proteins that may interact with RibH2 were identified in Brucella. The direct relation between flavin metabolism and virulence was also established, highlighting the importance of RibH2 for survival, trafficking and persistence during infection in both in vitro and in vivo models. The role of flavins in the Rhizobium leguminosarum-plant symbiosis was also addressed. The results show that the part that RibH2 plays in the bacterial establishment in the eukaryotic host is not restricted only to Brucella, but it is shared with other Rhizobiales. The findings of this PhD Thesis, can lead to deeper and more specific studies culminating in the development of vaccines and drugs against brucellosis as well as improvements in the bacterial inoculants of agronomic use.
Fil: Bonomi, Hernán Ruy. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.