Mecanismo de acción del hexaclorobenceno sobre la transducción de señales de receptores de factores de crecimiento en hígado de rata

• Autores: Randi, Andrea Silvana
• Año de publicación: 1999
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Kleiman de Pisarev, Diana Leonor
• Materia: HEXACLOROBENCENO; RECEPTOR DE EGF; FOSFORILACION DE PROTEINAS; FOSFOTIROSINA; PTK; PKC; ODC; POLIAMINAS; HEXACHLOROBENZENE; EGF RECEPTOR; PROTEIN PHOSPHORYLATION; PHOSPHOTYROSINE; PTK; PKC; ODC; POLYAMINES
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Elhexaclorobenceno (HCB)es un tóxico ambiental ampliamente distribuido en la biósfera. La exposición crónica de animales de laboratorio al HCB, produce porfiria, inducción de enzimas microsomales hepáticas, disfunción estiroideas, inmunosupresión, cambios en la función reproductiva y en elmetabolismo lipídico e inducción de tumores tiroideos y hepáticos. En este estudio, hemos demostrado que el HCB, administrado a ratashembras por intubación góstrica, induce cambios en la función demembrana celular hepática, de manera dependiente del tiempo y de ladosis. Nuestros resultados mostraron por primera vez, que la intoxicación crónica con HCB producía una internalización de los receptores de EGF (REGFs), acompañado de cambios en la actividad de quinasas de tirosina (PTKs) y de alteraciones en el contenido de fosfotirosina de numerosas proteínas endógenas de membrana y citosólicas. Estas modificaciones ocurrieron desde dosis muy bajas en las que no hay alteraciones en otros parametros indicativos de toxicidad manifiesta, como porfiria y disminución de T4 sérica. En un modelo de intoxicación aguda (24 horas post-tratamiento), el HCB aumenta las actividades de Ornitina Decarboxilasa (ODC) y Proteínaquinasa C (PKC) dependiente de calcio y fosfolípidos, y el contenido de espermina, y disminuye la actividad de PTKs de membrana. El contenido depoliaminas (putrescina, espermidina y espermina) se incrementósignificativamente a las 48 horas post-tratamiento. Nuestros resultados sugieren que el mecanismo de acción del HCB, estaría mediado por la transducción de señales de receptores de factores de crecimiento.
Hexaclorobenzene (HCB) is an environmental pollutant widely detected in theenvironment. Chronical exposure of laboratory animals to HCB elicits a numberof effects such as porphyria, microsomal enzyme induction, thyroid dysfunction,immunosupression, reproductive changes, disruption of lipid metabolism andinduction of thyroid adenomas and liver tumors. In the present study, we have demonstrated that administration of HCB tofemale rats by gavage, induced time and dose-dependent alterations in thehepatic membrane function. Our results showed that chronic exposure to HCB,induced the internalization of EGF receptors (EGFRs),accompanied bychanges in protein tyrosine kinase activities (PTKs) and alterations ofphosphotyrosine content of several membrane and cytosolic endogenousproteins. This changes were remarkable at very low doses, that did not inducealterations in other parameters that are biological indicators of HCB exposure,such as induction of porphyria and decreased serum T4 levels. HCB acutetreatment (24 hours post-intoxication) induced an increase in Ornithine Decarboxilase (ODC) activity and spermine content, as well as induction ofcalcium and phospholipid dependent Protein Kinase C (PKC)activity, paralellto an inhibition of (PTKs) activities. The polyamines content (putrescine,spermidine and spermine) increased significantly 48 hours after one dose of HCB administration acompanied by an increase of PTKs activities.Our resultssuggest that HCB mechanism of action could be mediated by growth factorsreceptors signal transduction pathway.
Fil: Randi, Andrea Silvana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.