Regulación hormonal de la población de células stem en la glándula mamaria : rol diferencial de las isoformas del receptor de progesterona

• Autores: Recouvreux, María Sol
• Año de publicación: 2018
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Simian, Marina
• Materia: RECEPTOR DE PROGESTERONA; POBLACION MADRE; GLANDULA MAMARIA; CANCER DE MAMA; FULVESTRAN; TAMOXIFENO; PROGESTERONE RECEPTOR ISOFORM; MADRE CELL POPULATION; MAMMARY GLAND; BREAST CANCER; FULLVESTRAN; TAMOXIFEN
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

En esta tesis se plantearon distintas estrategias para estudiar el papel de las isoformas del receptor de progesterona sobre la población de células madre de la glándula mamaria normal y tumoral. Para ello se utilizaron dos modelos: ratones transgénicos que sobre expresan la isoforma A (PR A) o B (PR B) del receptor de progesterona (PR), y la línea celular de cáncer de mama humano, T47D, y sus derivados T47D YA y T47D YB que expresan PR A y PR B respectivamente. Demostramos que tanto las glándulas mamarias de ratones transgénicos, como células de cáncer de mama humano T47D que sobre expresan PR B presentan mayor porcentaje de células positivas para marcadores de células madre. En los ratones, la ovariectomía llevó a una disminución en el porcentaje de células progenitoras luminales tanto en glándulas mamarias de ratones wild type como de transgénicos PR A, sin afectar a la población madre/progenitora basal. Por otra parte, ensayos con los anti estrógenos Fulvestran y Tamoxifeno demostraron que las células que sobre expresan PR B presentan resistencia a ambos tratamientos, mientras que aquellas con un incremento en la expresión de PR A son sensibles a los mismos. En el modelo tumoral la expresión de PR B se asoció a un fenotipo más maligno evaluado por la formación de mamoesferas de mayor tamaño, más irregulares, con mayor capacidad clonogénica y resistentes a terapias endocrinas. Los resultados obtenidos en este trabajo revelan que el balance adecuado en la expresión de las isoformas del PR es indispensable para mantener la homeostasis de la población de células madre mamarias, y que impacta también a esta población celular en el contexto tumoral. En particular, PR B jugaría un papel fundamental, indicando la relevancia de conocer si hay alteraciones en las cantidades relativas de PR A y PR B como factor de riesgo, o pronóstico al momento de una biopsia o decisión sobre una eventual terapia endocrina.
In this thesis different strategies were proposed to study the role of progesterone receptor isoforms on the population of stem cells of the normal and tumor mammary gland. For this, two models were used: transgenic mice that overexpress the A (PR A) or B (PR B) isoforms of the progesterone receptor (PR), and the human breast cancer cell line, T47D, and its derivatives T47D YA and T47D YB expressing PR A and PR B respectively. We show that both the mammary glands of transgenic mice and T47D human breast cancer cells that overexpress PR B present a higher percentage of cells positive for stem cell markers. In mice, ovariectomy led to a decrease in the percentage of luminal progenitor cells in both mammary glands of wild type and transgenic PR A mice, without affecting the basal progenitor/stem cell population. On the other hand, the antiestrogens Fulvestran and Tamoxifen demonstrated that the cells that over-express PR B present resistance to both treatments, while those with an increase in the expression of PR A are sensitive to them. In the tumor model, the expression of PR B was associated with a more malignant phenotype evaluated by the formation of irregular mammospheres of larger size, with greater clonogenic capacity and resistant to endocrine therapies. The results obtained in this work reveal that the adequate balance in the expression of PR isoforms is essential to maintain the homeostasis of the mammary stem cell population, and that it also impacts this cell population in tumor contexts. In particular, PR B would play a fundamental role, indicating the relevance of knowing if there are alterations in the relative amounts of PR A and PR B as a risk factor, or prognostic factor, at the time of a biopsy or decision on an eventual endocrine therapy.
Fil: Recouvreux, María Sol. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.