Regulación hormonal de la población de células stem en la glándula mamaria : rol diferencial de las isoformas del receptor de progesterona - Recouvreux, María Sol (2018)
En esta tesis se plantearon distintas estrategias para estudiar el papel de las isoformas del receptor de progesterona sobre la población de células madre de la glándula mamaria normal y tumoral. Para ello se utilizaron dos modelos: ratones transgénicos que sobre expresan la isoforma A (PR A) o B (PR B) del receptor de progesterona (PR), y la línea celular de cáncer de mama humano, T47D, y sus derivados T47D YA y T47D YB que expresan PR A y PR B respectivamente. Demostramos que tanto las glándulas mamarias de ratones transgénicos, como células de cáncer de mama humano T47D que sobre expresan PR B presentan mayor porcentaje de células positivas para marcadores de células madre. En los ratones, la ovariectomía llevó a una disminución en el porcentaje de células progenitoras luminales tanto en glándulas mamarias de ratones wild type como de transgénicos PR A, sin afectar a la población madre/progenitora basal. Por otra parte, ensayos con los anti estrógenos Fulvestran y Tamoxifeno demostraron que las células que sobre expresan PR B presentan resistencia a ambos tratamientos, mientras que aquellas con un incremento en la expresión de PR A son sensibles a los mismos. En el modelo tumoral la expresión de PR B se asoció a un fenotipo más maligno evaluado por la formación de mamoesferas de mayor tamaño, más irregulares, con mayor capacidad clonogénica y resistentes a terapias endocrinas. Los resultados obtenidos en este trabajo revelan que el balance adecuado en la expresión de las isoformas del PR es indispensable para mantener la homeostasis de la población de células madre mamarias, y que impacta también a esta población celular en el contexto tumoral. En particular, PR B jugaría un papel fundamental, indicando la relevancia de conocer si hay alteraciones en las cantidades relativas de PR A y PR B como factor de riesgo, o pronóstico al momento de una biopsia o decisión sobre una eventual terapia endocrina.