Un nuevo screen genético para identificar genes involucrados en neurodegeneración

• Autores: Rezával, Carolina
• Año de publicación: 2008
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Ceriani, María Fernanda
• Materia: NEURODEGENERACION; SCREEN GENETICO; DROSOPHILA; TRANSPORTE AXONAL; CITOESQUELETO DE ACTINA; ENABLED; NEURODEGENERATION; GENETIC SCREEN; DROSOPHILA; AXONAL TRANSPORT; ACTIN CYTOSKELETON; ENABLED
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La neurodegeneración es un fenómeno que afecta a un amplio rango de organismos desde invertebrados como D. melanogaster hasta humanos. A pesar de su relevancia para la salud humana, la comprensión de los mecanismos moleculares involucrados en las enfermedades neurodegenerativas es aún muy pobre. En este trabajo presentamos un nuevo screen genético para encontrar genes asociados a la neurodegeneración aprovechando las ventajas de la utilización de Drosophila como sistema modelo. El screen se basó en la desregulación de genes al azar circunscripta al circuito circadiano que controla la ritmicidad de la actividad locomotora, bajo el supuesto de que defectos progresivos en este comportamiento podrían revelar nuevos genes relevantes para la función neuronal. La disminución en los niveles de expresión de enabled (ena), un gen relacionado con el citoesqueleto de actina, provocó arritmicidad progresiva y neurodegeneración -en áreas específicas del cerebro- dependiente de la edad, en uno de los mutantes emergentes del screen. Los resultados de este trabajo apoyan la hipótesis de que la reducción en la función de ENA afecta el flujo normal de cargos cruciales hacia las terminales sinápticas alterando la función neuronal lo cual, en el tiempo, conduciría a muerte neuronal apoptótica contribuyendo al fenotipo degenerativo. Estas evidencias implican que adicionalmente al rol relacionado con desarrollo del sistema nervioso, enabled tendría un rol importante en el mantenimiento de la homeostasis neuronal en el cerebro adulto, validando así el screen propuesto como una metodología válida para encontrar genes asociados a procesos neurodegenerativos.
Neurodegeneration is a phenomenon that affects a wide range of organisms from invertebrates as D. melanogaster to humans. Despite its relevance for human health, the understanding of the molecular mechanisms involved in neurodegenerative diseases remains poor. In the present work we set up a novel genetic screen to identify genes associated with neurodegeneration taking advantge of Drosophila as a model system. The screen relies on genetic misregulation within the circadian circuit, which controls the rhythmicity of locomotor activity, based on the hypothesis that a progressive defect in this behavior might reveal new genes relevant for neuronal function. The reduction of enabled (ena) expression levels, a gene associated to the actin cytoskeleton remodeling, led to progressive arrhythmicity and age-dependent neurodegeneration -in specific brain regions- in one of the mutants that came out in the screen. Experiments carried out along this thesis work support the notion that a reduction in ENA function impairs the efficient flow of crucial cargoes to the synaptic terminals altering proper neuronal function, which in time would lead to apoptotic neuronal death and thus contribute to the neurodegenerative phenotype. These evidences implicate that ENA not only is required during the establishment of the CNS -as it was previously described-, but also in maintaining the cellular homeostasis of the adult nervous system, thus validating the proposed methodology to find new genes involved in neurodegeneration.
Fil: Rezával, Carolina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.