Modulación de la función tiroidea por radiación y factores de crecimiento

• Autores: Agote Robertson, Marcos
• Año de publicación: 2003
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Juvenal, Guillermo Juan; Ferramola de Sancovich, Ana María
• Materia: TIROIDES; RADIACION; BOCIO; IODO; IODOLACTONA; TGF-BETA; THYROID; RADIATION; GOITER; IODINE; IODOLACTONE; TGF-BETA
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El trabajo de investigación realizado en la presente tesis doctoral tuvo dos objetivos principales: l. la investigación de la posible aplicación de radiosensibilizadores en el tratamiento del cáncer de tiroides o el hipertiroidismo, con radioiodo. 2. Elucidar el rol de las diferentes isoformas del TGF-β en la regulación de la función y proliferación celular tiroidea en células normales y tumorales con distintos grados de diferenciación y la variación de su expresión durante la evolución y prevención del bocío. Los resultados pueden resumirse de la siguiente manera: l. Estudios in vivo en ratas normales y bociosas demostraron que la administración de nicotinamidaincrementó la radiodestrucción de la tiroides causada por el 13l-I. Esta acción radiosensibilizadora no está relacionada con mecanismos de poli-ADP ribosilación de proteínas nucleares, proceso involucrado en la reparación del ADN dañado. La nicotinamida produjo un incremento del flujo sanguíneo tiroideo y por lo tanto, postulamos que esto a su vez incrementaría la oxigenación tisular, aumentando asi la producción de radicales libres, altamente dañinos para las células. Para confirmar esta última hipótesis, fueron analizadas las actividades de diversas enzimas y la concentración de algunos compuestos relacionados con el metabolismo de los radicales libres. Nuestros resultados demuestran que la administración de nicotinamida y radioiodo causa un aumento significativo en la producción de peróxidos orgánicos y en la expresión de la eNO sintasa. No ocurrió lo mismo con las actividades de SOD (superóxido dismutasa), catalasa y glutatíón peroxidasa. Estos resultados abren la posibilidad de la utilización de la nicotinamida como radiosensibilizador de la acción del radioiodo en las terapias antitiroideas. 2a. Estudios in Vitro Las 3 isofonnas del TGF-β causaron una inhibición de magnitud similar en la proliferación de células normales tiroidas de la línea FRTL5. Un incremento progresivo a la resistencia a esta acción inhibitoria encontramos en las líneas tumorales, de acuerdo con el grado creciente de pérdida de funciones diferenciadas tiroideas: cáncer tiroideo folicular humano (WRO) < cáncer papilar humano(NPA) < cáncer tiroideo indiferenciado humano (ARO). Notamos, asimismo que las isoformas 2 y 3 son más potentes, en líneas generales, que la l. 2b. Estudios in Vivo La expresión de la proteína TGF-β3 se incrementó a medida que evolucionaba el bocio. La administración simultánea de 6-iodo-delta lactona del ácido araquidónico inhibió la formación del bocio ydisminuyó la expresión del TGF-β3. La inyección de ioduro de potasio en conjunto con un inhibidor de la peroxidasa tiroidea, mostró que no redujo la formación del bocio ni la expresión de la isoforma 3. Per se, ni el ioduro ni la iodolactona alteraron los niveles de expresión del TGF-β3 Estos resultados confirman el rol de la iodolactona en la autorregulación tiroidea y nos permiten descartar un rol para el TGF-β3 en este mecanismo.
The research work performed in the present Doctoral Thesis deals with two main objectives: l. to investigate the possible applicaction of radiosensitizers in the treatment of thyroid cancer and hyperthyroidism with radioiodine. 2. To clarify the role of the isoforms of TGF-β in the regulation of thyroid cell proliferation and function in normal and tumoral cells with distinct degrees of undifferentiation, and the variations of their expression in the course of goiter induction and involution. The results obtained can be summarized as follows: l. In vivo studies in rats demonstrated that the administration of nicotiamide to normal rats increase the degree of thyroid ablation produced by different doses of 131-I. Similar results were obtained with rats bearing goiter induced by the previous administration of a goitrogen. The radiosensitizing action of nicotinamide is not related to the inhibition of poli-ADP ribosylation of nuclear proteins, a biochemical pathway involved in DNA repair. Nicotinamide produced a very significant increase in thyroid blood flow, and therefore we postulated that thiswould in turn increase tissue oxygenation, thereby causing a greater production of free radicals, responsible for the greater tissue damage. In order to explore this latter hypothesis the activities of varios enzymes and compounds related to feer radical metabolism were assayed. Our results demonstrated that simultaneous administration of nicotinamide and radioiodine caused a significant increase in the production of organic peroxides and the acitivty of the eNO synthase. No significant changes were observed in SOD (superoxide dismutase), catalase and glutathionperoxidase. These results open the possibility of applying the simultaneous use of radioiodine and nicotinamide to clinical trials. 2a. In Vitro Studies The three isoforms of TGF-β caused a similar degree of inhibition of normal thyroid cell proliferation (FRTL5). A progressive increase in the resistance to this effect was observed as the degree of undifferentiation increased:human thyroid follicular cancer (WRO) < human papillary cancer (NPA) < undifferentiated thyroid cancer (ARO). A tendency to show that isoforms 2 and 3 are more potent inhibitors than the isoform l was observed. 2b. In Vivo Studies The expression of the protein of TGF-β3 was increased during goiter induction. The simultaneous administration of 6-iodo-delta lactone of arachidonic acid inhibited goiter growth and decreased the expression of TGF-β3. The injection of iodide plus a blocker of iodide organification, showed no significant action on both goiter growth and TGF-β3 expression. Neither iodide nor iodolactone by themselves caused a significant increase in the expression of TGF-β3 These results confirm the role of iodolactone in thyroid autoregulation and allow us to discard the participationofTGF-β3 in this mechanism.
Fil: Agote Robertson, Marcos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.