Impacto de la anafilotoxina C5a en la respuesta inmune inducida por cepas locales de Mycobacterium tuberculosis multirresistentes a drogas

• Autores: Sabio y García, Carmen Alejandra
• Año de publicación: 2015
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Sasiain, María del Carmen
• Materia: MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS; CEPAS MULTIRRESISTENTES A DROGAS; ANAFILOTOXINA C5A; RECEPTORES C5AR Y C5L2; MONOCITOS; RESPUESTA T CD4+; INTERMEDIARIOS REACTIVOS DEL OXIGENO; MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS; MULTIDRUG RESISTANT STRAINS; MONOCYTES; C5A ANAPHYLATOXIN; C5AR AND C5L2 RECEPTORS; CD4+ T CELLS RESPONSE; REACTIVE OXYGEN SPECIES
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La tuberculosis es un problema de salud prioritario en Argentina, así como lo es anivel mundial al punto que la Organización Mundial de la Salud ha declarado la emergencia pública sanitaria global. Este problema se ve agravado por el surgimiento de cepas de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) multirresistentes a las drogas de primera línea utilizadas para combatirla. En la presente tesis, evaluamos el rol de la anafilotoxina C5a y susreceptores, C5aR y C5L2, sobre la respuesta inmune inducida por las cepas locales de brotemultirresistentes a drogas, M y Ra, tomando como referencia la cepa de laboratorio H37Rv. Nuestros resultados muestran que: 1) Mtb induce la producción de C5/C5a en losmonocitos y modula la expresión de C5aR y C5L2, receptores del fragmento activado C5a,durante la diferenciación de los monocitos a macrófagos; 2) el receptor C5aR expresado enmonocitos participa de la inhibición de la polarización Th1 en la respuesta inducida por lacepa M, impidiendo el aumento de la población CD4+IFNγ+ en respuesta a la estimulacióncon esta cepa; 3) la interacción C5a-C5aR modula la expresión de las moléculas desuperficie CD11b y HLA-DR en monocitos en diferenciación a macrófagos estimulados conlas cepas H37Rv, M y Ra; 4) C5a aumenta la producción de intermediarios reactivos deloxígenos inducido por H37Rv y Ra, y puede compensar la disminución en esta respuesta debida la ausencia de señalización por otros receptores involucrados en la misma; 5) H37Rv, M y Ra presentan diferencias en la inducción de las respuestas estudiadas. La cepa M en particular, induce menor respuesta en: inducción de la producción de C5/C5a enmonocitos, regulación de la expresión de los receptores C5aR y C5L2, inducción deintermediarios reactivos y ausencia de regulación de su producción por C5a. Aun así, elperfil de activación inducido por esta cepa es susceptible a ser modulado por C5aR. Estos resultados sugieren que C5a es producido como consecuencia de la presenciade Mtb y que esta anafilotoxina actúa, a través de sus receptores, modulando distintosniveles de la respuesta inmune contra este patógeno los cuales son determinantes para eléxito o fracaso de dicha respuesta. Más aún, demostramos que tanto los parámetrosestudiados como su modulación por C5a dependen del genotipo bacteriano.
Tuberculosis is a major health problem in Argentina as well as at a global level, andbecause of its relevance it was declared as a global public health emergency by the World Health Organization. This problem has been aggravated by the appearance of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) strains resistant to the two first line anti-tuberculosisdrugs. In the present thesis, we evaluate the role of C5a anaphylatoxin and its receptors, C5aR and C5L2, in the immune response induced by the local outbreak multidrug-resistantstrains, M and Ra, by taking H37Rv as a laboratory reference strain. Our results show that: 1) Mtb induces C5/C5a production by monocytes andmodulates C5aR and C5L2, which are receptors of the activated fragment C5a, duringmonocyte-to-macrophage differentiation; 2) the C5aR receptor expressed in monocytes isinvolved in the inhibition of M strain-induced Th1 polarization, which prevents the increase of CD4+IFNγ+ T cells in response to this strain stimulation; 3) the C5a-C5aR interactionmodulates the surface expression of CD11b and HLA-DR of monocytes in differentiation tomacrophage stimulated with H37Rv, M or Ra strains; 4) C5a increases reactive oxygenspecies (ROS) production induced by H37Rv and Ra, and is able to compensate thedecrease of ROS production due to the absence of signaling from other receptors involved inthis response; 5) H37Rv, M and Ra display different immune responses. Particularly, Mstrain induces a weaker response in: monocyte C5/C5a production, the regulation of C5aRand C5L2 expression, the induction of ROS production and lack of C5a regulation of this lastresponse; yet, the activation profile induced by this strain is susceptible to C5aR modulation. These results suggest that C5a is produced in response to Mtb and acts, through itreceptors, modulating the immune response against this pathogen at different levels whichare determinants for the success or failure of this response. Moreover, we demonstrated thatthe bacterial genotype influences both the analyzed parameters and their modulation through C5a.
Fil: Sabio y García, Carmen Alejandra. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.