Metabolismo del hemo en Trypanosomátidos y aplicación de derivados tetrapirrólicos con fines terapéuticos

• Autores: Puente, Vanesa Rocío
• Año de publicación: 2022
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Lombardo, María Elisa
• Materia: TRYPANOSOMA CRUZI; ACIDO 5 AMINOLEVULICO; VITAMINA C; PORFIRINA A4; TRYPANOSOMA CRUZI; 5- AMINOLEVULINIC ACID; VITAMIN C; PORPHYRIN A4
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

En esta tesis abordaremos el estudio del metabolismo del hemo en Trypanosoma cruzi, así como alternativas terapeúticas para la enfermedad de Chagas, la cual afecta a más de 7 millones de personas en el mundo y cuya terapeútica actual es poco eficaz. Se sabe que Trypanosoma cruzi es un organismo hemodeficiente, por lo tanto, necesita tomar el hemo necesario de su entorno. El camino metabólico del hemo comienza con la síntesis de un metabolito específico de esta vía, el ácido 5 aminolevúlico (ALA) y su producción es catalizada por una enzima específica llamada ALA Sintetasa (ALA-S), la cual es capaz de producir ALA a partir de succinil-CoA y glicina. A pesar de la probada hemodeficiencia del parásito hemos podido detectar y cuantificar de forma específica la presencia de ALA tanto extracelular como intracelular y una secuencia proteíca (TcpHem1), la cual podría codificar para una enzima tipo aminotransferasa clase II, regulada por lo niveles de hemo y capaz de tomar succinil-CoA y acetil CoA como sustratos generando ALA o aminoacetona (AA) respectivamente. Por otro lado, la captación y/o disponibilidad de hemo por parte del parásito ha sido postulada, entre otras, como un posible blanco terapéutico. Los análogos estructurales de estos compuestos son considerados como posibles drogas con efectos tripanocidas. Es por esto que estudiamos la capacidad de la aminoporfirina A4, una porfirina sintética, como posible antichagásico para ser utilizada para tratar la sangre en los bancos de sangre. Otra de las drogas estudiadas en esta tesis es la vitamina C, la cual, estructuralmente no es un análago del hemo, pero se vió que en combinación con Vitamina B12 y Bnz o sola podía tener efectos anti-T.cruzi. Los resultados in vitro e in vivo para esta droga alientan a considerar su combinación con Benznidazol como alternativa terapéutica para tratar la enfermedad de Chagas.
In this thesis we addressed the study of heme metabolism in Trypanosoma cruzi, as well as therapeutic alternatives for Chagas disease. that affects more than 7 million people in the world and for which current therapy is ineffective. Trypanosoma cruzi is known to be a hemodeficient organism, therefore it needs to take the necessary heme from its environment. The heme metabolic pathway involves the synthesis of a specific metabolite of this pathway, 5-aminolevulic acid (ALA), and its production is due to the presence of a specific enzyme, the ALA-S enzyme, which is capable of producing ALA from succinyl-CoA and glycine. Despite the proven hemodeficiency, we have been able to specifically detect and quantify the presence of both extracellular and intracellular ALA, as well as a single candidate protein sequence (which we call TcpHem1) that could code for a ligase-type enzyme capable of taking succinyl-CoA and acetyl CoA and producing ALA or aminoacetone, respectively, as well as that it is possible that its regulation is given by the heme levels in the culture medium of the parasite. On the other hand, the heme uptake and/ or availability to the parasite has been postulated, among others, as a possible therapeutic target. The avidity of the parasite for porphyrin or heme compounds has led to consider their structural analogs as possible drugs with trypanocidal effects. This is why we have studied the capacity of Porphyrin A4, a synthetic porphyrin, as a possible antichagasic agent to be used to treat blood in blood banks. Another of the drugs studied in this thesis is vitamin C, which structurally, is not an analogue of heme, but it was seen that in combination with Vitamin B12 and Bnz or alone it could have anti-T.cruzi effects. The in vitro and in vivo results for this drug encourage us to consider its combination with Benznidazole as a therapeutic alternative to treat Chagas disease.
Fil: Puente, Vanesa Rocío. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.