Diseño y síntesis de inhibidores del camino biosintético de tripanotiona

• Autores: Ravaschino, Esteban Luis
• Año de publicación: 2006
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Rodríguez, Juan Bautista
• Materia: TRYPANOSOMA CRUZI; TRIPANOTIONA; TRIPANOSOMATIDOS; GLUTATIONILESPERMIDINA SINTETASA; TRIPANOTIONA SINTETASA; FOSFINOPEPTIDOS; TRYPANOSOMA CRUZI; TRYPANOTHIONE; TRYPANOSOMATIDAE; GLUTATHIONYLSPERMIDINE SYNTHASE; TRYPANOTHIONE SYNTHASE; PHOSPHONOPEPTIDE
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

En este trabajo de Tesis se planteó como objetivo el diseño y la síntesis de nuevos compuestos que pudieran actuar como inhibidores de las enzimas presentes en el camino biosíntético de tripanotiona (N1,N8-bis-(glutationil)espermidina). Este es un metabolito que se encuentra únicamente en parásitos de la familia de los tripanosomátidos, los cuales son agentes causantes de varias tripanosomiasis y leishmaniasis, enfermedades endémicas que afectan aproximadamente a 12 millones de individuos en el mundo. Las enzimas responsables de la biosíntesis de tripanotiona son glutationilespermidina sintetasa (GspS) y tripanotiona sintetasa (TryS), las cuales se encuentran exclusivamente en parásitos de esta familia. El diseño de inhibidores potenciales de estas enzimas se basó, en una primer etapa, en análogos estructurales de su sustrato natural glutatión (γ-L-glutamil-L-cisteinilglicina). Luego de su síntesis, estos compuestos se evaluaron tanto como inhibidores de las enzimas aisladas, así también como inhibidores del crecimiento parasitario de Trypanosoma cruzi, el agente responsable de la enfermedad de Chagas. En una segunda etapa el diseño y la síntesis de inhibidores se basó en análogos del estado de transición de las enzimas en cuestión, incorporando en la estructura de los nuevos análogos un grupo fosfinato como mimético del estado de transición tetraédrico de una ligasa C:N. Estos compuestos también se evaluaron como inhibidores de la actividad enzimática de GspS y TryS de distintos parásitos de la familia de los tripanosomátidos, siendo potentes inhibidores de las mismas. Finalmente, esta actividad inhibitoria enzimática tuvo una muy buena correlación con ensayos de inhibición del crecimiento de amastigotes de T. cruzi¸ la forma clínicamente más relevante del parásito.
The aim of the present Doctoral Thesis was the search for new antiparasitic agents that could act as inhibitors of the enzymes involved in the biosynthetic pathway of trypanothione (N1,N8-bis-(glutathionyl)spermidine). This metabolite is unique in parasites belonging to the trypanosomatidae family that are causative agents of many trypanosomiases and leishmaniases. These endemic deseases are estimated to affect around 12 million individuals. Glutathionylspermidine synthase (GspS) and trypanothione synthase (TryS) catalize the last two steps of trypanothione biosynthesis and they are, as well as trypanotione, unique in parasites of the tripanosomatidae family. As a first approach, inhibitors were designed as tripeptides conjugates structurally related to the natural substrate glutathion.(γ-L-glutamyl-L-cisteinylglycine). Once these compounds were at hand, they were screened towards both GspS and TryS. In addition, they were tested against Trypanosoma cruzi, the etiologic agent of Chagas disease (American trypanosomiasis). As a second aproach, an alkyl phosphinate moiety was incorporated to the designed structures in order to mimic the tetrahedral transition state of these C:N ligases. A promising new series of phosphinopeptides structurally related to glutathion, were synthezised and evaluated against GspS and TryS of diverse parasites showing, in many cases, high potency. Some of these drugs were also potent growth inhibitors of T. cruzi amastigotes, the clinically more relevant form of the parasite. This cellular activity correlated quite well with the enzymatic activity exhibited by these drugs towards TryS of T. cruzi.
Fil: Ravaschino, Esteban Luis. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.