El rol del receptor dopaminérgico D1 en la durabilidad de las memorias

• Autores: Castillo Díaz, Fernando
• Año de publicación: 2019
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Medina, Jorge H.
• Materia: RECEPTORES D1; MEMORIA APETITIVA; MEMORIA AVERSIVA; PERSISTENCIA; COCAINA; RATAS; OLVIDO; D1 RECEPTORS; APPETITIVE MEMORY; AVERSIVE MEMORY; PERSISTENCE; COCAINE; RATS; FORGETTING
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Durante las últimas décadas, el estudio de la memoria ha permitido establecer varios de los mecanismos neurales, celulares y moleculares de la adquisición y consolidación de la memoria, y la de su reconsolidación y extinción. Muy poco se conoce sobre los mecanismos de la persistencia de la memoria de largo término (MLT), su atributo fundamental. Muchos estudios indican que la adicción a drogas y la memoria utilizan circuitos neurales y mecanismos moleculares comunes. Drogas de abuso como la cocaína, estimulan el sistema nervioso central aumentando los niveles de dopamina (DA) en los circuitos cerebrales de recompensa a través del bloqueo de la acción de los transportadores de dopamina (DAT). Desde este punto de vista, es extremadamente interesante estudiar cómo se consolidan y cuánto permanecen en el tiempo las memorias apetitivas que pueden generar un comportamiento adictivo, así como los mecanismos mnemónicos involucrados en la recaída a dicho comportamiento. Las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA) constituyen un componente importante del cerebro, involucrado en comportamientos de recompensa y participan de la generación de nuevas memorias. Gran parte del interés se ha focalizado en entender cómo éstas neuronas integran diferentes señales aferentes excitatorias e inhibitorias reguladas por la liberación somato-dendrítica de DA en dicha estructura. En la presente tesis doctoral, determinamos el rol de los receptores dopaminérgicos D1 (D1R) en la regulación de una memoria asociada a cocaína. Nuestros resultados indican que la activación de dichos receptores en la VTA es necesaria para la formación y/o consolidación de este tipo de memoria apetitiva con la participación, a su vez, del núcleo accumbens (NAc). Paralelamente existe un mecanismo de regulación negativa dependiente de la activación de los mismos receptores, conocido en la literatura como “olvido activo”, que se desencadena desde el momento de la adquisición y hasta 12 horas más tarde a través de la vía VTA-hipocampo (HP). Por otra parte, se ha demostrado que la DA es clave en el control de la duración del almacenamiento de una MLT de naturaleza aversiva. En particular, la corteza media prefrontal (CPFm) es necesaria para la consolidación y evocación de una MLT aversiva y la activación de los receptores dopaminérgicos en esta corteza al momento del aprendizaje participa en el control de su persistencia. Utilizando agentes dopaminérgicos hemos demostrado el rol que juegan los receptores D1 en la CPFm en la generación de una respuesta aversiva de larga duración incubada en el tiempo. Los receptores D1 incluyen dos subtipos de receptor: los D1r acoplados a adenilato-ciclasa (AC) y los D5r acoplados a fosfolipasa-C (PLC). En particular, observamos que la respuesta aversiva es generada por los receptores de subtipo D5r y que, además, es un fenómeno que ocurre de manera contexto-dependiente. En su conjunto, nuestros resultados sugieren que la señalización de los receptores D1 en el sistema mesolímbico regula bidireccionalmente la durabilidad de las memorias de acuerdo a su valencia. Por un lado, controla la formación de memorias apetitivas, pero al mismo tiempo disminuye su durabilidad, regulando de esta forma estímulos potencialmente adictivos, mientras que por otro lado incrementa la durabilidad de memorias aversivas, lo cual resulta beneficioso para evitarnos caer en situaciones de peligro de manera recurrente.
During the last decades, the study of the memory has allowed to establish several of the neural, cellular and molecular mechanisms of the memory acquisition and consolidation, and its reconsolidation and extinction. Very few it is known about the persistence mechanisms of the long term memory (LTM), its fundamental component. Several studies indicate that drug addiction and memory use common molecular and neural circuits. Drugs of abuse like cocaine stimulate the central nervous system increasing the dopamine (DA) levels within the brain-reward circuits by the blockade of the dopamine transporters (DAT). From this point of view, it is interesting to study how appetitive memories consolidate and how long they remain on time, in particular because they can generate addictive behavior, and the mechanisms involved on the relapse to that behavior. Dopaminergic neurons of the ventral tegmental area (VTA) are a crucial component of the brain involved in reward-related behaviors and they participate in the generation of new memories. Main attention has been focused on how these neurons integrate different excitatory and inhibitory afferent signals regulated by the somato-dendritic release of dopamine in the VTA. On this thesis, we determined the role of the dopaminergic D1-receptors (D1) on the regulation of cocaine-related memories. Our results show that the activation of those receptors is necessary for this appetitive memory formation or consolidation with the participation of the accumbens nucleus (NAc). In parallel there is another D1-dependent mechanism, known as “active forgetting”, that downregulates long-lasting memory from the acquisition and lasts at least 12 h via the activation of VTA-hippocampus dopaminergic pathway. On the other hand it has been shown that DA has a key control on durability of a LTM aversive memory. In particular, the medial prefrontal cortex (mPFC) is necessary for the consolidation and retrieval of an aversive LTM and the activation of the D1 receptors in the cortex during acquisition controls its persistence. Using dopaminergic agents we have demonstrated the role that D1 receptors in the mPFC play on the generation of an aversive long-term response incubated on time. D1 receptors include two subtypes: D1r-coupled to adenylyl cyclase and D5r-coupled to phospholypase-C. In particular we observe that the aversive response is generated by the D5r subtype and also, that is a context-dependent phenomenon. Altogether, our results suggest that D1 receptors signaling in the mesolimbic system regulates bidirectionally the durability of memories in accordance with their valence. It positively modulates appetitive memories formation but it diminishes its durability, regulating on this way stimulus that are potentially addictive. On the other hand D1 receptors increase aversive memories durability, necessary for us to avoid dangerous situations.
Fil: Castillo Díaz, Fernando. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.