El rol del receptor dopaminérgico D1 en la durabilidad de las memorias - Castillo Díaz, Fernando (2019)
Durante las últimas décadas, el estudio de la memoria ha permitido establecer varios de los mecanismos neurales, celulares y moleculares de la adquisición y consolidación de la memoria, y la de su reconsolidación y extinción. Muy poco se conoce sobre los mecanismos de la persistencia de la memoria de largo término (MLT), su atributo fundamental. Muchos estudios indican que la adicción a drogas y la memoria utilizan circuitos neurales y mecanismos moleculares comunes. Drogas de abuso como la cocaína, estimulan el sistema nervioso central aumentando los niveles de dopamina (DA) en los circuitos cerebrales de recompensa a través del bloqueo de la acción de los transportadores de dopamina (DAT). Desde este punto de vista, es extremadamente interesante estudiar cómo se consolidan y cuánto permanecen en el tiempo las memorias apetitivas que pueden generar un comportamiento adictivo, así como los mecanismos mnemónicos involucrados en la recaída a dicho comportamiento. Las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA) constituyen un componente importante del cerebro, involucrado en comportamientos de recompensa y participan de la generación de nuevas memorias. Gran parte del interés se ha focalizado en entender cómo éstas neuronas integran diferentes señales aferentes excitatorias e inhibitorias reguladas por la liberación somato-dendrítica de DA en dicha estructura. En la presente tesis doctoral, determinamos el rol de los receptores dopaminérgicos D1 (D1R) en la regulación de una memoria asociada a cocaína. Nuestros resultados indican que la activación de dichos receptores en la VTA es necesaria para la formación y/o consolidación de este tipo de memoria apetitiva con la participación, a su vez, del núcleo accumbens (NAc). Paralelamente existe un mecanismo de regulación negativa dependiente de la activación de los mismos receptores, conocido en la literatura como “olvido activo”, que se desencadena desde el momento de la adquisición y hasta 12 horas más tarde a través de la vía VTA-hipocampo (HP). Por otra parte, se ha demostrado que la DA es clave en el control de la duración del almacenamiento de una MLT de naturaleza aversiva. En particular, la corteza media prefrontal (CPFm) es necesaria para la consolidación y evocación de una MLT aversiva y la activación de los receptores dopaminérgicos en esta corteza al momento del aprendizaje participa en el control de su persistencia. Utilizando agentes dopaminérgicos hemos demostrado el rol que juegan los receptores D1 en la CPFm en la generación de una respuesta aversiva de larga duración incubada en el tiempo. Los receptores D1 incluyen dos subtipos de receptor: los D1r acoplados a adenilato-ciclasa (AC) y los D5r acoplados a fosfolipasa-C (PLC). En particular, observamos que la respuesta aversiva es generada por los receptores de subtipo D5r y que, además, es un fenómeno que ocurre de manera contexto-dependiente. En su conjunto, nuestros resultados sugieren que la señalización de los receptores D1 en el sistema mesolímbico regula bidireccionalmente la durabilidad de las memorias de acuerdo a su valencia. Por un lado, controla la formación de memorias apetitivas, pero al mismo tiempo disminuye su durabilidad, regulando de esta forma estímulos potencialmente adictivos, mientras que por otro lado incrementa la durabilidad de memorias aversivas, lo cual resulta beneficioso para evitarnos caer en situaciones de peligro de manera recurrente.