Búsqueda racional de nuevos fármacos antichagásicos inhibidores de la cruzipaína

Autores
Bellera, Carolina Leticia
Año de publicación
2014
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión aceptada
Colaborador/a o director/a de tesis
Bruno-Blanch, Luis Enrique
Talevi, Alan
Descripción
En el presente trabajo de tesis se propone descubrir nuevos agentes terapéuticos aplicables en la farmacoterapia de la Enfermedad de Chagas, mediante Cribado Virtual (CV) (también conocido como screening o tamizado virtual) de grandes bases de datos de compuestos químicos. La diversidad química de las bases de datos utilizadas permitirá encontrar prototipos activos novedosos (nuevos líderes). Se han desarrollado, desde el ligando, modelos computacionales capaces de establecer qué características estructurales fundamentales debe reunir un compuesto químico para poseer actividad inhibitoria sobre la cruzipaína (Cz). La Cz es la principal cisteín proteasa del Trypanosoma cruzi (T. cruzi), involucrada en diversas etapas relacionadas con el ciclo de vida del parásito lo cual la convierte en un interesante blanco terapéutico para el desarrollo de nuevos fármacos antichagásico. Aplicamos el conocimiento teórico generado en la búsqueda racional, mediante CV, de nuevos agentes terapéuticos contra la enfermedad de Chagas, contrastando cada estructura química de la base de datos con los modelos generados, para determinar qué compuestos de la base de datos cumplen con los requisitos estructurales definidos por el modelo. Por último a fin de validar de manera experimental las predicciones de los modelos teóricos adquirimos aquellas estructuras señaladas como más promisorias por los modelos desarrollados y evaluamos experimentalmente sus efectos sobre Cz y su capacidad de inhibir el crecimiento de epimastigotes de T. cruzi. 6 compuestos demostraron un efecto inhibitorio sobre Cz dependiente de la concentración y efectos antiproliferativos en T. cruzi. Se estudiaron posteriormente los efectos sobre amastigotes de tres de ellos, y finalmente se avanzó a ensayos preclínicos (modelo murino de infección aguda) con 2 candidatos obteniéndose resultados positivos los cuales permiten ilustrar el potencial de la estrategia propuesta. Este trabajo integra con éxito la búsqueda racional de fármacos asistida por computadora con la biología molecular, celular y ensayos pre-clínicos, lo cual confirma la utilidad de CV para desarrollar el reposicionamiento de fármacos basados en el conocimiento orientado a enfermedades olvidadas.
Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias Biológicas
Universidad Nacional de La Plata
Facultad de Ciencias Exactas
Materia
Ciencias Exactas
Biología
Chagas
Enfermedad de Chagas
Farmacología
fármacoterapìa
cribado virtual
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/
Repositorio
SEDICI (UNLP)
Institución
Universidad Nacional de La Plata
OAI Identificador
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