Desarrollo de filtros <i>in silico</i> orientados a optimizar el desarrollo de nuevos fármacos destinados al sistema nervioso central

Autores
Morales, Juan Francisco
Año de publicación
2022
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión aceptada
Colaborador/a o director/a de tesis
Talevi, Alan
Ruiz, María Esperanza
Descripción
La incidencia y costo socioeconómico de los desórdenes del sistema nervioso central (SNC) se está incrementando de manera alarmante en las últimas décadas. Por otro lado, el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos destinados al SNC es una de las áreas más riesgosas, con los mayores índices de fracaso. La barrera hematoencefálica (BHE) constituye uno de los principales obstáculos farmacocinéticos para el éxito de la terapia dirigida al SNC, ya que impone serias dificultades para la biodistribución de los fármacos a sus blancos moleculares en el cerebro. Por lo tanto, durante el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de trastornos del SNC resulta de suma importancia la evaluación de la capacidad de los mismos para atravesar eficazmente la BHE y así lograr niveles terapéuticos en el cerebro. En el presente trabajo de tesis nos hemos propuesto el desarrollo de modelos computacionales para predecir el parámetro farmacocinético Kp,uu, el cual está asociado al pasaje de fármacos a través de la BHE. El proceso para la generación de los modelos se estructuró en dos etapas bien diferenciadas. En una primera instancia, se compiló un conjunto de datos de compuestos con valores de Kp,uu obtenidos en estado estacionario por cualquiera de las tres metodologías experimentales disponibles para dicho fin: Microdialisis, Slice y Homogenato (conjunto de datos MSH). Dicha base de datos MSH se utilizó para generar modelos clasificatorios mediante el uso de distintos algoritmos, algunos de los cuales lograron discernir adecuadamente entre compuestos de baja y alta biodisponibilidad de fármaco libre en el SNC. Todos los modelos fueron validados computacionalmente y demostraron un buen poder predictivo. Se validó también experimental y prospectivamente el modelo individual seleccionado como el mejor. Para ello se determinó experimentalmente el parámetro Kp,uu mediante la técnica de homogenato de cinco compuestos que no habían formado parte del conjunto de datos original. La tasa de buenas clasificaciones fue de 80,0% (4/5) para la validación experimental prospectiva. Para la segunda etapa de desarrollo de modelos se consideraron únicamente aquellos valores de Kp,uu obtenidos por las técnicas de Microdialisis y/o Slice. Se conformó así un nuevo conjunto de datos (conjunto MS), con el objetivo de disminuir la variabilidad/ruido de la base de datos a utilizar en la obtención de los modelos. La misma metodología de modelado generó modelos con mejor poder predictivo que los obtenidos con el conjunto MSH. En esta oportunidad la validación prospectiva del mejor modelo individual se llevó a cabo desde un enfoque diferente al descripto para el conjunto de datos MSH. Se utilizaron compuestos que no formaron parte del conjunto de datos MS, y cuyos datos observados del parámetro modelado fueron obtenidos de diferentes maneras: datos publicados con posterioridad al armado del conjunto de datos MS y datos proporcionados por la Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana (EE. UU.). De esta forma, el conjunto de datos para esta nueva validación prospectiva quedó conformado por 10 compuestos. De éstos, 9 fueron bien clasificados por el mejor modelo, lo que representó una de tasa de buenas clasificaciones del 90,0%. El uso de estos modelos computacionales como filtros in silico durante el desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento de las enfermedades del SNC, podría optimizar la utilización de recursos y, por ende, disminuir el impacto de la baja en la inversión sufrida en los últimos tiempos en dicha área terapéutica.
Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias Biológicas
Universidad Nacional de La Plata
Facultad de Ciencias Exactas
Materia
Ciencias Exactas
Filtros
Fármacos
Sistema Nervioso Central
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
Repositorio
SEDICI (UNLP)
Institución
Universidad Nacional de La Plata
OAI Identificador
oai:sedici.unlp.edu.ar:10915/136180

id SEDICI_bb72e71b8df1ca22c8caa284d0660d6b
oai_identifier_str oai:sedici.unlp.edu.ar:10915/136180
network_acronym_str SEDICI
repository_id_str 1329
network_name_str SEDICI (UNLP)
spelling Desarrollo de filtros <i>in silico</i> orientados a optimizar el desarrollo de nuevos fármacos destinados al sistema nervioso centralMorales, Juan FranciscoCiencias ExactasFiltrosFármacosSistema Nervioso CentralLa incidencia y costo socioeconómico de los desórdenes del sistema nervioso central (SNC) se está incrementando de manera alarmante en las últimas décadas. Por otro lado, el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos destinados al SNC es una de las áreas más riesgosas, con los mayores índices de fracaso. La barrera hematoencefálica (BHE) constituye uno de los principales obstáculos farmacocinéticos para el éxito de la terapia dirigida al SNC, ya que impone serias dificultades para la biodistribución de los fármacos a sus blancos moleculares en el cerebro. Por lo tanto, durante el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de trastornos del SNC resulta de suma importancia la evaluación de la capacidad de los mismos para atravesar eficazmente la BHE y así lograr niveles terapéuticos en el cerebro. En el presente trabajo de tesis nos hemos propuesto el desarrollo de modelos computacionales para predecir el parámetro farmacocinético Kp,uu, el cual está asociado al pasaje de fármacos a través de la BHE. El proceso para la generación de los modelos se estructuró en dos etapas bien diferenciadas. En una primera instancia, se compiló un conjunto de datos de compuestos con valores de Kp,uu obtenidos en estado estacionario por cualquiera de las tres metodologías experimentales disponibles para dicho fin: Microdialisis, Slice y Homogenato (conjunto de datos MSH). Dicha base de datos MSH se utilizó para generar modelos clasificatorios mediante el uso de distintos algoritmos, algunos de los cuales lograron discernir adecuadamente entre compuestos de baja y alta biodisponibilidad de fármaco libre en el SNC. Todos los modelos fueron validados computacionalmente y demostraron un buen poder predictivo. Se validó también experimental y prospectivamente el modelo individual seleccionado como el mejor. Para ello se determinó experimentalmente el parámetro Kp,uu mediante la técnica de homogenato de cinco compuestos que no habían formado parte del conjunto de datos original. La tasa de buenas clasificaciones fue de 80,0% (4/5) para la validación experimental prospectiva. Para la segunda etapa de desarrollo de modelos se consideraron únicamente aquellos valores de Kp,uu obtenidos por las técnicas de Microdialisis y/o Slice. Se conformó así un nuevo conjunto de datos (conjunto MS), con el objetivo de disminuir la variabilidad/ruido de la base de datos a utilizar en la obtención de los modelos. La misma metodología de modelado generó modelos con mejor poder predictivo que los obtenidos con el conjunto MSH. En esta oportunidad la validación prospectiva del mejor modelo individual se llevó a cabo desde un enfoque diferente al descripto para el conjunto de datos MSH. Se utilizaron compuestos que no formaron parte del conjunto de datos MS, y cuyos datos observados del parámetro modelado fueron obtenidos de diferentes maneras: datos publicados con posterioridad al armado del conjunto de datos MS y datos proporcionados por la Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana (EE. UU.). De esta forma, el conjunto de datos para esta nueva validación prospectiva quedó conformado por 10 compuestos. De éstos, 9 fueron bien clasificados por el mejor modelo, lo que representó una de tasa de buenas clasificaciones del 90,0%. El uso de estos modelos computacionales como filtros in silico durante el desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento de las enfermedades del SNC, podría optimizar la utilización de recursos y, por ende, disminuir el impacto de la baja en la inversión sufrida en los últimos tiempos en dicha área terapéutica.Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias BiológicasUniversidad Nacional de La PlataFacultad de Ciencias ExactasTalevi, AlanRuiz, María Esperanza2022-04-08info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/acceptedVersionTesis de doctoradohttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06info:ar-repo/semantics/tesisDoctoralapplication/pdfhttp://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/136180https://doi.org/10.35537/10915/136180spainfo:eu-repo/semantics/openAccesshttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0)reponame:SEDICI (UNLP)instname:Universidad Nacional de La Platainstacron:UNLP2025-09-03T11:06:23Zoai:sedici.unlp.edu.ar:10915/136180Institucionalhttp://sedici.unlp.edu.ar/Universidad públicaNo correspondehttp://sedici.unlp.edu.ar/oai/snrdalira@sedici.unlp.edu.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:13292025-09-03 11:06:23.368SEDICI (UNLP) - Universidad Nacional de La Platafalse
dc.title.none.fl_str_mv Desarrollo de filtros <i>in silico</i> orientados a optimizar el desarrollo de nuevos fármacos destinados al sistema nervioso central
title Desarrollo de filtros <i>in silico</i> orientados a optimizar el desarrollo de nuevos fármacos destinados al sistema nervioso central
spellingShingle Desarrollo de filtros <i>in silico</i> orientados a optimizar el desarrollo de nuevos fármacos destinados al sistema nervioso central
Morales, Juan Francisco
Ciencias Exactas
Filtros
Fármacos
Sistema Nervioso Central
title_short Desarrollo de filtros <i>in silico</i> orientados a optimizar el desarrollo de nuevos fármacos destinados al sistema nervioso central
title_full Desarrollo de filtros <i>in silico</i> orientados a optimizar el desarrollo de nuevos fármacos destinados al sistema nervioso central
title_fullStr Desarrollo de filtros <i>in silico</i> orientados a optimizar el desarrollo de nuevos fármacos destinados al sistema nervioso central
title_full_unstemmed Desarrollo de filtros <i>in silico</i> orientados a optimizar el desarrollo de nuevos fármacos destinados al sistema nervioso central
title_sort Desarrollo de filtros <i>in silico</i> orientados a optimizar el desarrollo de nuevos fármacos destinados al sistema nervioso central
dc.creator.none.fl_str_mv Morales, Juan Francisco
author Morales, Juan Francisco
author_facet Morales, Juan Francisco
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Talevi, Alan
Ruiz, María Esperanza
dc.subject.none.fl_str_mv Ciencias Exactas
Filtros
Fármacos
Sistema Nervioso Central
topic Ciencias Exactas
Filtros
Fármacos
Sistema Nervioso Central
dc.description.none.fl_txt_mv La incidencia y costo socioeconómico de los desórdenes del sistema nervioso central (SNC) se está incrementando de manera alarmante en las últimas décadas. Por otro lado, el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos destinados al SNC es una de las áreas más riesgosas, con los mayores índices de fracaso. La barrera hematoencefálica (BHE) constituye uno de los principales obstáculos farmacocinéticos para el éxito de la terapia dirigida al SNC, ya que impone serias dificultades para la biodistribución de los fármacos a sus blancos moleculares en el cerebro. Por lo tanto, durante el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de trastornos del SNC resulta de suma importancia la evaluación de la capacidad de los mismos para atravesar eficazmente la BHE y así lograr niveles terapéuticos en el cerebro. En el presente trabajo de tesis nos hemos propuesto el desarrollo de modelos computacionales para predecir el parámetro farmacocinético Kp,uu, el cual está asociado al pasaje de fármacos a través de la BHE. El proceso para la generación de los modelos se estructuró en dos etapas bien diferenciadas. En una primera instancia, se compiló un conjunto de datos de compuestos con valores de Kp,uu obtenidos en estado estacionario por cualquiera de las tres metodologías experimentales disponibles para dicho fin: Microdialisis, Slice y Homogenato (conjunto de datos MSH). Dicha base de datos MSH se utilizó para generar modelos clasificatorios mediante el uso de distintos algoritmos, algunos de los cuales lograron discernir adecuadamente entre compuestos de baja y alta biodisponibilidad de fármaco libre en el SNC. Todos los modelos fueron validados computacionalmente y demostraron un buen poder predictivo. Se validó también experimental y prospectivamente el modelo individual seleccionado como el mejor. Para ello se determinó experimentalmente el parámetro Kp,uu mediante la técnica de homogenato de cinco compuestos que no habían formado parte del conjunto de datos original. La tasa de buenas clasificaciones fue de 80,0% (4/5) para la validación experimental prospectiva. Para la segunda etapa de desarrollo de modelos se consideraron únicamente aquellos valores de Kp,uu obtenidos por las técnicas de Microdialisis y/o Slice. Se conformó así un nuevo conjunto de datos (conjunto MS), con el objetivo de disminuir la variabilidad/ruido de la base de datos a utilizar en la obtención de los modelos. La misma metodología de modelado generó modelos con mejor poder predictivo que los obtenidos con el conjunto MSH. En esta oportunidad la validación prospectiva del mejor modelo individual se llevó a cabo desde un enfoque diferente al descripto para el conjunto de datos MSH. Se utilizaron compuestos que no formaron parte del conjunto de datos MS, y cuyos datos observados del parámetro modelado fueron obtenidos de diferentes maneras: datos publicados con posterioridad al armado del conjunto de datos MS y datos proporcionados por la Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana (EE. UU.). De esta forma, el conjunto de datos para esta nueva validación prospectiva quedó conformado por 10 compuestos. De éstos, 9 fueron bien clasificados por el mejor modelo, lo que representó una de tasa de buenas clasificaciones del 90,0%. El uso de estos modelos computacionales como filtros in silico durante el desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento de las enfermedades del SNC, podría optimizar la utilización de recursos y, por ende, disminuir el impacto de la baja en la inversión sufrida en los últimos tiempos en dicha área terapéutica.
Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias Biológicas
Universidad Nacional de La Plata
Facultad de Ciencias Exactas
description La incidencia y costo socioeconómico de los desórdenes del sistema nervioso central (SNC) se está incrementando de manera alarmante en las últimas décadas. Por otro lado, el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos destinados al SNC es una de las áreas más riesgosas, con los mayores índices de fracaso. La barrera hematoencefálica (BHE) constituye uno de los principales obstáculos farmacocinéticos para el éxito de la terapia dirigida al SNC, ya que impone serias dificultades para la biodistribución de los fármacos a sus blancos moleculares en el cerebro. Por lo tanto, durante el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de trastornos del SNC resulta de suma importancia la evaluación de la capacidad de los mismos para atravesar eficazmente la BHE y así lograr niveles terapéuticos en el cerebro. En el presente trabajo de tesis nos hemos propuesto el desarrollo de modelos computacionales para predecir el parámetro farmacocinético Kp,uu, el cual está asociado al pasaje de fármacos a través de la BHE. El proceso para la generación de los modelos se estructuró en dos etapas bien diferenciadas. En una primera instancia, se compiló un conjunto de datos de compuestos con valores de Kp,uu obtenidos en estado estacionario por cualquiera de las tres metodologías experimentales disponibles para dicho fin: Microdialisis, Slice y Homogenato (conjunto de datos MSH). Dicha base de datos MSH se utilizó para generar modelos clasificatorios mediante el uso de distintos algoritmos, algunos de los cuales lograron discernir adecuadamente entre compuestos de baja y alta biodisponibilidad de fármaco libre en el SNC. Todos los modelos fueron validados computacionalmente y demostraron un buen poder predictivo. Se validó también experimental y prospectivamente el modelo individual seleccionado como el mejor. Para ello se determinó experimentalmente el parámetro Kp,uu mediante la técnica de homogenato de cinco compuestos que no habían formado parte del conjunto de datos original. La tasa de buenas clasificaciones fue de 80,0% (4/5) para la validación experimental prospectiva. Para la segunda etapa de desarrollo de modelos se consideraron únicamente aquellos valores de Kp,uu obtenidos por las técnicas de Microdialisis y/o Slice. Se conformó así un nuevo conjunto de datos (conjunto MS), con el objetivo de disminuir la variabilidad/ruido de la base de datos a utilizar en la obtención de los modelos. La misma metodología de modelado generó modelos con mejor poder predictivo que los obtenidos con el conjunto MSH. En esta oportunidad la validación prospectiva del mejor modelo individual se llevó a cabo desde un enfoque diferente al descripto para el conjunto de datos MSH. Se utilizaron compuestos que no formaron parte del conjunto de datos MS, y cuyos datos observados del parámetro modelado fueron obtenidos de diferentes maneras: datos publicados con posterioridad al armado del conjunto de datos MS y datos proporcionados por la Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana (EE. UU.). De esta forma, el conjunto de datos para esta nueva validación prospectiva quedó conformado por 10 compuestos. De éstos, 9 fueron bien clasificados por el mejor modelo, lo que representó una de tasa de buenas clasificaciones del 90,0%. El uso de estos modelos computacionales como filtros in silico durante el desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento de las enfermedades del SNC, podría optimizar la utilización de recursos y, por ende, disminuir el impacto de la baja en la inversión sufrida en los últimos tiempos en dicha área terapéutica.
publishDate 2022
dc.date.none.fl_str_mv 2022-04-08
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/acceptedVersion
Tesis de doctorado
http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
info:ar-repo/semantics/tesisDoctoral
format doctoralThesis
status_str acceptedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/136180
https://doi.org/10.35537/10915/136180
url http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/136180
https://doi.org/10.35537/10915/136180
dc.language.none.fl_str_mv spa
language spa
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0)
eu_rights_str_mv openAccess
rights_invalid_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0)
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:SEDICI (UNLP)
instname:Universidad Nacional de La Plata
instacron:UNLP
reponame_str SEDICI (UNLP)
collection SEDICI (UNLP)
instname_str Universidad Nacional de La Plata
instacron_str UNLP
institution UNLP
repository.name.fl_str_mv SEDICI (UNLP) - Universidad Nacional de La Plata
repository.mail.fl_str_mv alira@sedici.unlp.edu.ar
_version_ 1842260563912032256
score 13.13397