Estudio de la descomposición térmica de cis-6-fenil-5,6-(2-fenilpropiliden)-3,3-tetrametilen-1,2,4-trioxaciclohexano en solución

• Autores: Mateo, Carmen Margarita
• Año de publicación: 2010
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Cafferata, Lázaro F. R.; Cañizo, Adriana Inés
• Materia: Ciencias Exactas; Química; Artemisininas; Malaria; Cinética; Solventes; Compuestos Heterocíclicos
• Institución: Universidad Nacional de La Plata

En los últimos años diferentes autores han orientado sus investigaciones a la síntesis de compuestos útiles en el tratamiento farmacológico de la enfermedad malaria. Entre estas sustancias se encuentra el cis-6-fenil-5,6-(2- fenilpropiliden)-3,3-tetrametilen-1,2,4-trioxaciclohexano (AJ-30) sintetizado en la Universidad de Ginebra, Suiza, en 1955. Diversos investigadores sostienen que la función principal responsable de la potente acción antimalárica de este compuesto es el anillo 1,2,4-trioxano, siendo el mecanismo de acción actualmente aceptado la generación de radicales libres que ejercen su acción en puntos específicos del agente causante de la enfermedad. Esta alternativa mecanicista propuesta implica la ruptura del enlace O-O, por lo que sigue siendo la vía más probable de explicación de la actividad antimalárica. En este trabajo se presenta el estudio cinético de la descomposición térmica del AJ-30 en solución de solventes de diferentes propiedades fisicoquímicas y los resultados se comparan con los obtenidos para compuestos con estructuras similares. En todos los solventes estudiados se ha demostrado que la reacción de descomposición térmica del AJ-30 responde a una ley cinética de pseudo-primer orden hasta conversiones del trioxano superiores al 50%, para bajas concentraciones iniciales del trioxano (10^-3 a 10^-5 M) y en un amplio ámbito de temperaturas (89 a 140 °C). La reacción de termólisis se efectuó en condiciones experimentales que inhiben procesos de descomposición inducida por el ataque de radicales libres presentes en el medio de reacción. Los diferentes productos de reacción identificados permiten postular que la descomposición térmica de 1,2,4-trioxanos ocurriría a través de un mecanismo en etapas que se inicia por la ruptura homolítica del enlace O-O de las moléculas, con formación de un birradical como intermediario, siendo esta la etapa determinante de la velocidad de reacción. En todos los sistemas trioxano-solvente estudiados se determinaron las constantes de velocidad y los parámetros de activación correspondientes. Se aplicaron diferentes criterios para evaluar el efecto de solvente sobre la reacción de termólisis, efectuando correlaciones que permitieron concluir que no hay una clara compensación de los parámetros de activación, ya que el intervalo de variación de los respectivos ΔH^‡ y ΔS^‡ no es lo suficientemente amplio y levemente supera los errores cometidos en las determinaciones experimentales. Del análisis de los valores de constantes de velocidad surge que un aumento en la polaridad del solvente produce un aumento de la reactividad del AJ-30 en solución, con lo que se evidencia un claro efecto de solvente sobre la reactividad del anillo 1,2,4-trioxano. La reacción de termólisis del AJ-30 se comparó con la misma reacción estudiada para otros 1,2,4-trioxanos sustituidos en los mismos solventes y a la misma temperatura, concluyendo que existen variaciones en las constantes de velocidad, que indicarían efectos de sustituyentes significativos sobre la reactividad de los mismos. El estudio del efecto de la naturaleza del medio de reacción sobre la estabilidad térmica del AJ-30 permite obtener conclusiones sobre la forma en que este tipo de sustancias deberían administrarse para producir una acción terapéutica óptima en el tratamiento de la malaria.
Doctor en Ciencias Exactas, área Química
Universidad Nacional de La Plata
Facultad de Ciencias Exactas