Biosíntesis y transporte de metabolitos nitrogenados como blanco de nuevos agentes antiparasitarios

Autores
Panozzo Zénere, Esteban Andrés
Año de publicación
2014
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión aceptada
Colaborador/a o director/a de tesis
Labadie, Guillermo Roberto
Descripción
CONCLUSIONES: Las enfermedades desatendidas comprenden un conjunto de patologías que son pobremente atendidas desde los sistemas de salud y las empresas farmacéuticas. Recientemente mediante la colaboración de organismos no gubernamentales, entes de los estados y emprendimientos privados, esa desatención ha pasado a producir modelos sinérgicos de colaboración que han producido avances llevando a tener nuevos candidatos en fases clínicas después de mucho tiempo. El objetivo principal de este trabajo de tesis fue generar una estrategia tendiente a realizar aportes en estos esfuerzos desde la órbita del sector científico nacional. A continuación se detallan las principales conclusiones alcanzadas fruto de este trabajo.  Se planteó un esquema de trabajo general que pudo ser llevado adelante y sienta las bases para llevar adelante las etapas iniciales de desarrollo de drogas en el ámbito académico.  Se postularon las diaminas alifáticas como una posible estructura privilegiada y se prepararon 97 derivados, 63 de los cuales fueron nuevos. El curso de las reacciones fue dependiente de la naturaleza de los aldehídos usados, obteniéndose los productos con rendimientos que en general fueron buenos.  Se ensayó la actividad antiproliferativa sobre los agentes etiológicos de la leishmaniasis visceral, la tripanosomiasis africana, la enfermedad de Chagas, la toxoplasmosis y la malaria, en estadíos intra y extracelulares. Además se han explorado diferentes espacios químicos que han permitido abrir nuevas expectativas respecto de nuevos líderes, apoyados éstos en estudios cercanos de inhibición de los diferentes parásitos contra los cuales resultaron activos.  La mayoría de los compuestos estudiados resultaron activos contra todos los parásitos ensayados y presentan una baja citotoxicidad. De este modo, se encontraron miembros de la colección con promisorios perfiles de actividad que los posiciona como candidatos para las ulteriores etapas de desarrollo. Se realizaron simulaciones in silico de las propiedades estructurales y fisicoquímicas para lo cual se compararon distintos software y plataformas disponibles en la web. Los estudios de las densidades electrónicas, de propiedades fisicoquímicas y los descriptores topológicos resultaron útiles para racionalizar los resultados obtenidos y fueron usados para seleccionar los mejores candidatos a líderes. Dadas las características de los compuestos preparados, el metabolismo de poliaminas aparecía como el posible blanco de acción por lo que se abordaron estudios para validarlo como posible blanco de acción. Los estudios de inhibición enzimáticos y en cultivos de Ld suplementados mostraron que algunos análogos poseen capacidad de inhibir marginalmente enzimas de la biosíntesis de poliaminas, mostrando una participación menor en el mecanismo de acción. Se desarrolló un análogo fluorescente (100) y se estudió en amastigotes de Tc. Los resultados nos permiten concluir que el compuesto atraviesa tanto la membrana de la célula hospedera, como la del parásito, lo que lo posicionaría como una posible herramienta para estudiar el transporte de estructuras similares. Los resultados de microscopía mostraron que el derivado fluorescente no se encuentra anidado en una estructura celular determinada de la célula hospedadora. No se observó acumulación del análogo en el núcleo, lo que supone que no existe interacción con el ADN. En función de los resultados obtenidos, se propuso el siguiente modelo que describe los elementos principales que modulan la actividad de la colección. Se realizaron simulaciones in silico de las propiedades estructurales y fisicoquímicas para lo cual se compararon distintos software y plataformas disponibles en la web. Los estudios de las densidades electrónicas, de propiedades fisicoquímicas y los descriptores topológicos resultaron útiles para racionalizar los resultados obtenidos y fueron usados para seleccionar los mejores candidatos a líderes. Dadas las características de los compuestos preparados, el metabolismo de poliaminas aparecía como el posible blanco de acción por lo que se abordaron estudios para validarlo como posible blanco de acción. Los estudios de inhibición enzimáticos y en cultivos de Ld suplementados mostraron que algunos análogos poseen capacidad de inhibir marginalmente enzimas de la biosíntesis de poliaminas, mostrando una participación menor en el mecanismo de acción. Se desarrolló un análogo fluorescente (100) y se estudió en amastigotes de Tc. Los resultados nos permiten concluir que el compuesto atraviesa tanto la membrana de la célula hospedera, como la del parásito, lo que lo posicionaría como una posible herramienta para estudiar el transporte de estructuras similares. Los resultados de microscopía mostraron que el derivado fluorescente no se encuentra anidado en una estructura celular determinada de la célula hospedadora. No se observó acumulación del análogo en el núcleo, lo que supone que no existe interacción con el ADN. En función de los resultados obtenidos, se propuso el siguiente modelo que describe los elementos principales que modulan la actividad de la colección. La estrategia desarrollada resultó novedosa y conveniente, siendo altamente productiva si ponderamos el tiempo invertido y la cantidad de compuestos activos encontrados, permitiendo generar buenos candidatos a drogas para las cinco parasitosis en estudio.
Fil: Fil: Panozzo Zénero, Esteban Andrés. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario (IQUIR-CONICET); Argentina.
Materia
Poliaminas
Tripanosomatidos
Apicomplexa
Diaminas N, N’di sustituidas
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
Atribución – No Comercial (by-nc): Se permite la generación de obras derivadas siempre que no se haga con fines comerciales. Tampoco se puede utilizar la obra original con fines comerciales https://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.5/ar/
Repositorio
RepHipUNR (UNR)
Institución
Universidad Nacional de Rosario
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A continuación se detallan las principales conclusiones alcanzadas fruto de este trabajo.  Se planteó un esquema de trabajo general que pudo ser llevado adelante y sienta las bases para llevar adelante las etapas iniciales de desarrollo de drogas en el ámbito académico.  Se postularon las diaminas alifáticas como una posible estructura privilegiada y se prepararon 97 derivados, 63 de los cuales fueron nuevos. El curso de las reacciones fue dependiente de la naturaleza de los aldehídos usados, obteniéndose los productos con rendimientos que en general fueron buenos.  Se ensayó la actividad antiproliferativa sobre los agentes etiológicos de la leishmaniasis visceral, la tripanosomiasis africana, la enfermedad de Chagas, la toxoplasmosis y la malaria, en estadíos intra y extracelulares. Además se han explorado diferentes espacios químicos que han permitido abrir nuevas expectativas respecto de nuevos líderes, apoyados éstos en estudios cercanos de inhibición de los diferentes parásitos contra los cuales resultaron activos.  La mayoría de los compuestos estudiados resultaron activos contra todos los parásitos ensayados y presentan una baja citotoxicidad. De este modo, se encontraron miembros de la colección con promisorios perfiles de actividad que los posiciona como candidatos para las ulteriores etapas de desarrollo. Se realizaron simulaciones in silico de las propiedades estructurales y fisicoquímicas para lo cual se compararon distintos software y plataformas disponibles en la web. Los estudios de las densidades electrónicas, de propiedades fisicoquímicas y los descriptores topológicos resultaron útiles para racionalizar los resultados obtenidos y fueron usados para seleccionar los mejores candidatos a líderes. Dadas las características de los compuestos preparados, el metabolismo de poliaminas aparecía como el posible blanco de acción por lo que se abordaron estudios para validarlo como posible blanco de acción. Los estudios de inhibición enzimáticos y en cultivos de Ld suplementados mostraron que algunos análogos poseen capacidad de inhibir marginalmente enzimas de la biosíntesis de poliaminas, mostrando una participación menor en el mecanismo de acción. Se desarrolló un análogo fluorescente (100) y se estudió en amastigotes de Tc. Los resultados nos permiten concluir que el compuesto atraviesa tanto la membrana de la célula hospedera, como la del parásito, lo que lo posicionaría como una posible herramienta para estudiar el transporte de estructuras similares. Los resultados de microscopía mostraron que el derivado fluorescente no se encuentra anidado en una estructura celular determinada de la célula hospedadora. No se observó acumulación del análogo en el núcleo, lo que supone que no existe interacción con el ADN. En función de los resultados obtenidos, se propuso el siguiente modelo que describe los elementos principales que modulan la actividad de la colección. Se realizaron simulaciones in silico de las propiedades estructurales y fisicoquímicas para lo cual se compararon distintos software y plataformas disponibles en la web. Los estudios de las densidades electrónicas, de propiedades fisicoquímicas y los descriptores topológicos resultaron útiles para racionalizar los resultados obtenidos y fueron usados para seleccionar los mejores candidatos a líderes. Dadas las características de los compuestos preparados, el metabolismo de poliaminas aparecía como el posible blanco de acción por lo que se abordaron estudios para validarlo como posible blanco de acción. Los estudios de inhibición enzimáticos y en cultivos de Ld suplementados mostraron que algunos análogos poseen capacidad de inhibir marginalmente enzimas de la biosíntesis de poliaminas, mostrando una participación menor en el mecanismo de acción. Se desarrolló un análogo fluorescente (100) y se estudió en amastigotes de Tc. Los resultados nos permiten concluir que el compuesto atraviesa tanto la membrana de la célula hospedera, como la del parásito, lo que lo posicionaría como una posible herramienta para estudiar el transporte de estructuras similares. Los resultados de microscopía mostraron que el derivado fluorescente no se encuentra anidado en una estructura celular determinada de la célula hospedadora. No se observó acumulación del análogo en el núcleo, lo que supone que no existe interacción con el ADN. En función de los resultados obtenidos, se propuso el siguiente modelo que describe los elementos principales que modulan la actividad de la colección. La estrategia desarrollada resultó novedosa y conveniente, siendo altamente productiva si ponderamos el tiempo invertido y la cantidad de compuestos activos encontrados, permitiendo generar buenos candidatos a drogas para las cinco parasitosis en estudio.Fil: Fil: Panozzo Zénero, Esteban Andrés. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario (IQUIR-CONICET); Argentina.Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas.Labadie, Guillermo Roberto2014-11-21info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/acceptedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06info:ar-repo/semantics/tesisDoctoralapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/2133/13692spainfo:eu-repo/semantics/openAccessAtribución – No Comercial (by-nc): Se permite la generación de obras derivadas siempre que no se haga con fines comerciales. 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A continuación se detallan las principales conclusiones alcanzadas fruto de este trabajo.  Se planteó un esquema de trabajo general que pudo ser llevado adelante y sienta las bases para llevar adelante las etapas iniciales de desarrollo de drogas en el ámbito académico.  Se postularon las diaminas alifáticas como una posible estructura privilegiada y se prepararon 97 derivados, 63 de los cuales fueron nuevos. El curso de las reacciones fue dependiente de la naturaleza de los aldehídos usados, obteniéndose los productos con rendimientos que en general fueron buenos.  Se ensayó la actividad antiproliferativa sobre los agentes etiológicos de la leishmaniasis visceral, la tripanosomiasis africana, la enfermedad de Chagas, la toxoplasmosis y la malaria, en estadíos intra y extracelulares. Además se han explorado diferentes espacios químicos que han permitido abrir nuevas expectativas respecto de nuevos líderes, apoyados éstos en estudios cercanos de inhibición de los diferentes parásitos contra los cuales resultaron activos.  La mayoría de los compuestos estudiados resultaron activos contra todos los parásitos ensayados y presentan una baja citotoxicidad. De este modo, se encontraron miembros de la colección con promisorios perfiles de actividad que los posiciona como candidatos para las ulteriores etapas de desarrollo. Se realizaron simulaciones in silico de las propiedades estructurales y fisicoquímicas para lo cual se compararon distintos software y plataformas disponibles en la web. Los estudios de las densidades electrónicas, de propiedades fisicoquímicas y los descriptores topológicos resultaron útiles para racionalizar los resultados obtenidos y fueron usados para seleccionar los mejores candidatos a líderes. Dadas las características de los compuestos preparados, el metabolismo de poliaminas aparecía como el posible blanco de acción por lo que se abordaron estudios para validarlo como posible blanco de acción. Los estudios de inhibición enzimáticos y en cultivos de Ld suplementados mostraron que algunos análogos poseen capacidad de inhibir marginalmente enzimas de la biosíntesis de poliaminas, mostrando una participación menor en el mecanismo de acción. Se desarrolló un análogo fluorescente (100) y se estudió en amastigotes de Tc. Los resultados nos permiten concluir que el compuesto atraviesa tanto la membrana de la célula hospedera, como la del parásito, lo que lo posicionaría como una posible herramienta para estudiar el transporte de estructuras similares. Los resultados de microscopía mostraron que el derivado fluorescente no se encuentra anidado en una estructura celular determinada de la célula hospedadora. No se observó acumulación del análogo en el núcleo, lo que supone que no existe interacción con el ADN. En función de los resultados obtenidos, se propuso el siguiente modelo que describe los elementos principales que modulan la actividad de la colección. Se realizaron simulaciones in silico de las propiedades estructurales y fisicoquímicas para lo cual se compararon distintos software y plataformas disponibles en la web. Los estudios de las densidades electrónicas, de propiedades fisicoquímicas y los descriptores topológicos resultaron útiles para racionalizar los resultados obtenidos y fueron usados para seleccionar los mejores candidatos a líderes. Dadas las características de los compuestos preparados, el metabolismo de poliaminas aparecía como el posible blanco de acción por lo que se abordaron estudios para validarlo como posible blanco de acción. Los estudios de inhibición enzimáticos y en cultivos de Ld suplementados mostraron que algunos análogos poseen capacidad de inhibir marginalmente enzimas de la biosíntesis de poliaminas, mostrando una participación menor en el mecanismo de acción. Se desarrolló un análogo fluorescente (100) y se estudió en amastigotes de Tc. Los resultados nos permiten concluir que el compuesto atraviesa tanto la membrana de la célula hospedera, como la del parásito, lo que lo posicionaría como una posible herramienta para estudiar el transporte de estructuras similares. Los resultados de microscopía mostraron que el derivado fluorescente no se encuentra anidado en una estructura celular determinada de la célula hospedadora. No se observó acumulación del análogo en el núcleo, lo que supone que no existe interacción con el ADN. En función de los resultados obtenidos, se propuso el siguiente modelo que describe los elementos principales que modulan la actividad de la colección. La estrategia desarrollada resultó novedosa y conveniente, siendo altamente productiva si ponderamos el tiempo invertido y la cantidad de compuestos activos encontrados, permitiendo generar buenos candidatos a drogas para las cinco parasitosis en estudio.
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A continuación se detallan las principales conclusiones alcanzadas fruto de este trabajo.  Se planteó un esquema de trabajo general que pudo ser llevado adelante y sienta las bases para llevar adelante las etapas iniciales de desarrollo de drogas en el ámbito académico.  Se postularon las diaminas alifáticas como una posible estructura privilegiada y se prepararon 97 derivados, 63 de los cuales fueron nuevos. El curso de las reacciones fue dependiente de la naturaleza de los aldehídos usados, obteniéndose los productos con rendimientos que en general fueron buenos.  Se ensayó la actividad antiproliferativa sobre los agentes etiológicos de la leishmaniasis visceral, la tripanosomiasis africana, la enfermedad de Chagas, la toxoplasmosis y la malaria, en estadíos intra y extracelulares. Además se han explorado diferentes espacios químicos que han permitido abrir nuevas expectativas respecto de nuevos líderes, apoyados éstos en estudios cercanos de inhibición de los diferentes parásitos contra los cuales resultaron activos.  La mayoría de los compuestos estudiados resultaron activos contra todos los parásitos ensayados y presentan una baja citotoxicidad. De este modo, se encontraron miembros de la colección con promisorios perfiles de actividad que los posiciona como candidatos para las ulteriores etapas de desarrollo. Se realizaron simulaciones in silico de las propiedades estructurales y fisicoquímicas para lo cual se compararon distintos software y plataformas disponibles en la web. Los estudios de las densidades electrónicas, de propiedades fisicoquímicas y los descriptores topológicos resultaron útiles para racionalizar los resultados obtenidos y fueron usados para seleccionar los mejores candidatos a líderes. Dadas las características de los compuestos preparados, el metabolismo de poliaminas aparecía como el posible blanco de acción por lo que se abordaron estudios para validarlo como posible blanco de acción. Los estudios de inhibición enzimáticos y en cultivos de Ld suplementados mostraron que algunos análogos poseen capacidad de inhibir marginalmente enzimas de la biosíntesis de poliaminas, mostrando una participación menor en el mecanismo de acción. Se desarrolló un análogo fluorescente (100) y se estudió en amastigotes de Tc. Los resultados nos permiten concluir que el compuesto atraviesa tanto la membrana de la célula hospedera, como la del parásito, lo que lo posicionaría como una posible herramienta para estudiar el transporte de estructuras similares. Los resultados de microscopía mostraron que el derivado fluorescente no se encuentra anidado en una estructura celular determinada de la célula hospedadora. No se observó acumulación del análogo en el núcleo, lo que supone que no existe interacción con el ADN. En función de los resultados obtenidos, se propuso el siguiente modelo que describe los elementos principales que modulan la actividad de la colección. Se realizaron simulaciones in silico de las propiedades estructurales y fisicoquímicas para lo cual se compararon distintos software y plataformas disponibles en la web. Los estudios de las densidades electrónicas, de propiedades fisicoquímicas y los descriptores topológicos resultaron útiles para racionalizar los resultados obtenidos y fueron usados para seleccionar los mejores candidatos a líderes. Dadas las características de los compuestos preparados, el metabolismo de poliaminas aparecía como el posible blanco de acción por lo que se abordaron estudios para validarlo como posible blanco de acción. Los estudios de inhibición enzimáticos y en cultivos de Ld suplementados mostraron que algunos análogos poseen capacidad de inhibir marginalmente enzimas de la biosíntesis de poliaminas, mostrando una participación menor en el mecanismo de acción. Se desarrolló un análogo fluorescente (100) y se estudió en amastigotes de Tc. Los resultados nos permiten concluir que el compuesto atraviesa tanto la membrana de la célula hospedera, como la del parásito, lo que lo posicionaría como una posible herramienta para estudiar el transporte de estructuras similares. Los resultados de microscopía mostraron que el derivado fluorescente no se encuentra anidado en una estructura celular determinada de la célula hospedadora. No se observó acumulación del análogo en el núcleo, lo que supone que no existe interacción con el ADN. En función de los resultados obtenidos, se propuso el siguiente modelo que describe los elementos principales que modulan la actividad de la colección. La estrategia desarrollada resultó novedosa y conveniente, siendo altamente productiva si ponderamos el tiempo invertido y la cantidad de compuestos activos encontrados, permitiendo generar buenos candidatos a drogas para las cinco parasitosis en estudio.
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