Materiales nanoestructurados en base a fosfatos de calcio : hacia la regeneración de tejido óseo

Autores
D'Elía, Noelia Laura
Año de publicación
2016
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión aceptada
Colaborador/a o director/a de tesis
Messina, Paula Verónica
Descripción
El hueso es un tejido mineralizado formado por una matriz compleja en sus diferentes niveles jerárquicos que van desde la macro a la nanoescala. La biomineralización ósea ocurre mediante un proceso que involucra la formación y el control morfológico de cristales inorgánicos de apatita biológica mediante sistemas autoensamblados de moléculas que actúan como nanoreactores; éstos ejercen un control exquisito sobre la nucleación, crecimiento y modelado de los minerales. El entendimiento de estos procesos biológicos ha servido como como fuente de inspiración para la obtención de biomateriales sintéticos. La hidroxiapatita (HA, Ca5(PO4)3(OH)) sintética, es un material comúnmente utilizado en ingeniería de biomateriales por sus propiedades fisicoquímicas y biológicas únicas, que le proporcionan una buena biocompatibilidad, excelente habilidad para formar enlaces químicos con el tejido óseo y apropiada osteoconductividad. Actualmente, uno de los desafíos de la ingeniería de tejido óseo consiste en el diseño de una matriz capaz de imitar las propiedades del hueso a modo de proporcionar un reemplazo temporal del tejido lesionado, y a su vez con una velocidad de biodegradación adecuada que permita la reparación y regeneración del tejido. Teniendo en cuenta las consideraciones mencionadas previamente, los objetivos planteados para este trabajo de investigación fueron (i) obtener HA nanocristalina a partir de la precipitación organizada de los cristales en sistemas autoagregados formados por el anfifilo CTAB y distintos polímeros como agentes directores de estructura y (ii) evaluar el potencial efecto reparador del tejido óseo de los materiales obtenidos. Se utilizaron plantillas CTAB/polímero diferentes para obtener cuatro materiales que presentaron una composición química análoga a la apatita biológica presente en el hueso, pero con características topográficas diversas influenciadas por las interacciones específicas entre los sistemas híbridos CTAB/polímero y las sales inorgánicas en solución. Para analizar el comportamiento de los materiales en un entorno biológico fueron inmersos en diferentes soluciones fisiológicas simuladas para probar sus propiedades de biodegradación, bioactividad y adsorción de albúmina. La biocompatibilidad in vitro de los mismos se comprobó utilizando osteoblastos y células madre mesenquimales (MSC). En estos ensayos se analizaron los siguientes aspectos: (i) viabilidad y diferenciación de osteoblastos; (ii) adhesión de MSC en cubiertas de HA y (iii) adhesión, integridad del citoesqueleto y genotoxicidad de MSC en cubiertas híbridas biomiméticas HA / colágeno tipo I. Finalmente, se estudió la influencia de las nanopartículas en la coagulación. Los resultados de este trabajo demostraron que es posible controlar las características fisicoquímicas y la rugosidad de los materiales utilizando diferentes sistemas como directores de estructura, las cuales tienen una gran influencia en las respuestas generadas en un entorno biológico simulado. Además, se ha logrado obtener con éxito un material de HA que induce respuestas favorables en los ensayos de bioactividad, biocompatibilidad in vitro y en la activación de la coagulación, todos ellos indicadores indirectos de su potencial efecto osteoinductor in vivo. La información generada resalta la influencia de las características superficiales de los biomateriales para determinar su potencial uso en regeneración de tejido y su futura aplicación como parte de andamios en ingeniería de tejido óseo.
Bone is a mineralized tissue composed by a complex matrix arranged in different hierarchical levels of organization going from macro- to nanoscales. Bone tissue biomineralization involves a control and formation of inorganic crystals of biological apatite by self-assembled systems of molecules that act as nano-reactors controlling nucleation and growth of minerals. Understanding from biological process has led to important advances in the manufacture of synthetic biomaterials. Synthetic hydroxyapatite (HA, Ca5(PO4)3(OH)), is a material commonly used in biomaterial engineering due to its unique physicochemical and biological properties such as good biocompatibility, excellent ability to form chemical bonds with bone tissue and appropriate osteoconductivity. Nowadays, one of the challenges of bone tissue engineering consists of designing a bioactive matrix capable of mimicking the natural properties of bone while providing a temporary replacement for the injured tissue with a suitable biodegradation rate, and thus sustaining tissue repair and regeneration. Therefore, the objectives for this thesis were (i) to obtain nanocrystalline HA using inorganic crystal precipitation in self-assembled systems of CTAB and polymers as structure directing agents and, (ii) to evaluate the potential bone tissue regenerative effect of HA nanomaterials. During the synthesis, templates of four CTAB / polymer systems were used in order to obtain materials with similar chemical composition of biological apatite, but with different topographies generated by each micelle/polymer system and inorganic minerals hybrid interaction. Firstly, materials were immersed in different simulated fluids to test their properties: biodegradation, bioactivity and albumin adsorption. The materials’ biocompatibility was tested in the presence of both, osteoblasts and mesenchymal stem cells (MSC). The following assays were performed: (i) immature osteoblasts’ viability and differentiation, (ii) MSCs’ adhesion onto nano-HA materials coatings, and (iii) MSCs’ adhesion, cytoskeletal integrity and genotoxicity onto HA/collagen type I coating. Finally, the influence in coagulation process by HA nanoparticles was studied. The results obtained in this research have showed that it is possible to control the physicochemical and roughness characteristics of the materials by using different structural systems directors, which have dissimilar responses in simulated biological environments. Additionally, we successfully synthesized a HA material that induce favorable responses in bioactivity, biocompatibility and coagulation in vitro assays; suggesting its in vivo osteoinductive potential. These results highlight the influence of material’s surface characteristics to determine their tissue regeneration potential to be applied for engineering osteogenic scaffolds.
Fil: D'Elía, Noelia Laura. Universidad Nacional del Sur; Argentina
Materia
Química
Calcio
Tejido óseo
Materiales nanoestructurados
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
Repositorio
Repositorio Institucional Digital de la Universidad Nacional del Sur (RID-UNS)
Institución
Universidad Nacional del Sur
OAI Identificador
oai:repositorio.bc.uns.edu.ar:123456789/3160

id RID-UNS_c68f91c30d515049719bf97353c616b7
oai_identifier_str oai:repositorio.bc.uns.edu.ar:123456789/3160
network_acronym_str RID-UNS
repository_id_str
network_name_str Repositorio Institucional Digital de la Universidad Nacional del Sur (RID-UNS)
spelling Materiales nanoestructurados en base a fosfatos de calcio : hacia la regeneración de tejido óseoD'Elía, Noelia LauraQuímicaCalcioTejido óseoMateriales nanoestructuradosEl hueso es un tejido mineralizado formado por una matriz compleja en sus diferentes niveles jerárquicos que van desde la macro a la nanoescala. La biomineralización ósea ocurre mediante un proceso que involucra la formación y el control morfológico de cristales inorgánicos de apatita biológica mediante sistemas autoensamblados de moléculas que actúan como nanoreactores; éstos ejercen un control exquisito sobre la nucleación, crecimiento y modelado de los minerales. El entendimiento de estos procesos biológicos ha servido como como fuente de inspiración para la obtención de biomateriales sintéticos. La hidroxiapatita (HA, Ca5(PO4)3(OH)) sintética, es un material comúnmente utilizado en ingeniería de biomateriales por sus propiedades fisicoquímicas y biológicas únicas, que le proporcionan una buena biocompatibilidad, excelente habilidad para formar enlaces químicos con el tejido óseo y apropiada osteoconductividad. Actualmente, uno de los desafíos de la ingeniería de tejido óseo consiste en el diseño de una matriz capaz de imitar las propiedades del hueso a modo de proporcionar un reemplazo temporal del tejido lesionado, y a su vez con una velocidad de biodegradación adecuada que permita la reparación y regeneración del tejido. Teniendo en cuenta las consideraciones mencionadas previamente, los objetivos planteados para este trabajo de investigación fueron (i) obtener HA nanocristalina a partir de la precipitación organizada de los cristales en sistemas autoagregados formados por el anfifilo CTAB y distintos polímeros como agentes directores de estructura y (ii) evaluar el potencial efecto reparador del tejido óseo de los materiales obtenidos. Se utilizaron plantillas CTAB/polímero diferentes para obtener cuatro materiales que presentaron una composición química análoga a la apatita biológica presente en el hueso, pero con características topográficas diversas influenciadas por las interacciones específicas entre los sistemas híbridos CTAB/polímero y las sales inorgánicas en solución. Para analizar el comportamiento de los materiales en un entorno biológico fueron inmersos en diferentes soluciones fisiológicas simuladas para probar sus propiedades de biodegradación, bioactividad y adsorción de albúmina. La biocompatibilidad in vitro de los mismos se comprobó utilizando osteoblastos y células madre mesenquimales (MSC). En estos ensayos se analizaron los siguientes aspectos: (i) viabilidad y diferenciación de osteoblastos; (ii) adhesión de MSC en cubiertas de HA y (iii) adhesión, integridad del citoesqueleto y genotoxicidad de MSC en cubiertas híbridas biomiméticas HA / colágeno tipo I. Finalmente, se estudió la influencia de las nanopartículas en la coagulación. Los resultados de este trabajo demostraron que es posible controlar las características fisicoquímicas y la rugosidad de los materiales utilizando diferentes sistemas como directores de estructura, las cuales tienen una gran influencia en las respuestas generadas en un entorno biológico simulado. Además, se ha logrado obtener con éxito un material de HA que induce respuestas favorables en los ensayos de bioactividad, biocompatibilidad in vitro y en la activación de la coagulación, todos ellos indicadores indirectos de su potencial efecto osteoinductor in vivo. La información generada resalta la influencia de las características superficiales de los biomateriales para determinar su potencial uso en regeneración de tejido y su futura aplicación como parte de andamios en ingeniería de tejido óseo.Bone is a mineralized tissue composed by a complex matrix arranged in different hierarchical levels of organization going from macro- to nanoscales. Bone tissue biomineralization involves a control and formation of inorganic crystals of biological apatite by self-assembled systems of molecules that act as nano-reactors controlling nucleation and growth of minerals. Understanding from biological process has led to important advances in the manufacture of synthetic biomaterials. Synthetic hydroxyapatite (HA, Ca5(PO4)3(OH)), is a material commonly used in biomaterial engineering due to its unique physicochemical and biological properties such as good biocompatibility, excellent ability to form chemical bonds with bone tissue and appropriate osteoconductivity. Nowadays, one of the challenges of bone tissue engineering consists of designing a bioactive matrix capable of mimicking the natural properties of bone while providing a temporary replacement for the injured tissue with a suitable biodegradation rate, and thus sustaining tissue repair and regeneration. Therefore, the objectives for this thesis were (i) to obtain nanocrystalline HA using inorganic crystal precipitation in self-assembled systems of CTAB and polymers as structure directing agents and, (ii) to evaluate the potential bone tissue regenerative effect of HA nanomaterials. During the synthesis, templates of four CTAB / polymer systems were used in order to obtain materials with similar chemical composition of biological apatite, but with different topographies generated by each micelle/polymer system and inorganic minerals hybrid interaction. Firstly, materials were immersed in different simulated fluids to test their properties: biodegradation, bioactivity and albumin adsorption. The materials’ biocompatibility was tested in the presence of both, osteoblasts and mesenchymal stem cells (MSC). The following assays were performed: (i) immature osteoblasts’ viability and differentiation, (ii) MSCs’ adhesion onto nano-HA materials coatings, and (iii) MSCs’ adhesion, cytoskeletal integrity and genotoxicity onto HA/collagen type I coating. Finally, the influence in coagulation process by HA nanoparticles was studied. The results obtained in this research have showed that it is possible to control the physicochemical and roughness characteristics of the materials by using different structural systems directors, which have dissimilar responses in simulated biological environments. Additionally, we successfully synthesized a HA material that induce favorable responses in bioactivity, biocompatibility and coagulation in vitro assays; suggesting its in vivo osteoinductive potential. These results highlight the influence of material’s surface characteristics to determine their tissue regeneration potential to be applied for engineering osteogenic scaffolds.Fil: D'Elía, Noelia Laura. Universidad Nacional del Sur; ArgentinaMessina, Paula Verónica2016-12-16info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/acceptedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06info:ar-repo/semantics/tesisDoctoralapplication/pdfhttp://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/3160spainfo:eu-repo/semantics/openAccesshttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/reponame:Repositorio Institucional Digital de la Universidad Nacional del Sur (RID-UNS)instname:Universidad Nacional del Sur2025-09-29T13:42:11Zoai:repositorio.bc.uns.edu.ar:123456789/3160instacron:UNSInstitucionalhttp://repositoriodigital.uns.edu.ar/Universidad públicaNo correspondehttp://repositoriodigital.uns.edu.ar/oaimesnaola@uns.edu.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:2025-09-29 13:42:12.031Repositorio Institucional Digital de la Universidad Nacional del Sur (RID-UNS) - Universidad Nacional del Surfalse
dc.title.none.fl_str_mv Materiales nanoestructurados en base a fosfatos de calcio : hacia la regeneración de tejido óseo
title Materiales nanoestructurados en base a fosfatos de calcio : hacia la regeneración de tejido óseo
spellingShingle Materiales nanoestructurados en base a fosfatos de calcio : hacia la regeneración de tejido óseo
D'Elía, Noelia Laura
Química
Calcio
Tejido óseo
Materiales nanoestructurados
title_short Materiales nanoestructurados en base a fosfatos de calcio : hacia la regeneración de tejido óseo
title_full Materiales nanoestructurados en base a fosfatos de calcio : hacia la regeneración de tejido óseo
title_fullStr Materiales nanoestructurados en base a fosfatos de calcio : hacia la regeneración de tejido óseo
title_full_unstemmed Materiales nanoestructurados en base a fosfatos de calcio : hacia la regeneración de tejido óseo
title_sort Materiales nanoestructurados en base a fosfatos de calcio : hacia la regeneración de tejido óseo
dc.creator.none.fl_str_mv D'Elía, Noelia Laura
author D'Elía, Noelia Laura
author_facet D'Elía, Noelia Laura
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Messina, Paula Verónica
dc.subject.none.fl_str_mv Química
Calcio
Tejido óseo
Materiales nanoestructurados
topic Química
Calcio
Tejido óseo
Materiales nanoestructurados
dc.description.none.fl_txt_mv El hueso es un tejido mineralizado formado por una matriz compleja en sus diferentes niveles jerárquicos que van desde la macro a la nanoescala. La biomineralización ósea ocurre mediante un proceso que involucra la formación y el control morfológico de cristales inorgánicos de apatita biológica mediante sistemas autoensamblados de moléculas que actúan como nanoreactores; éstos ejercen un control exquisito sobre la nucleación, crecimiento y modelado de los minerales. El entendimiento de estos procesos biológicos ha servido como como fuente de inspiración para la obtención de biomateriales sintéticos. La hidroxiapatita (HA, Ca5(PO4)3(OH)) sintética, es un material comúnmente utilizado en ingeniería de biomateriales por sus propiedades fisicoquímicas y biológicas únicas, que le proporcionan una buena biocompatibilidad, excelente habilidad para formar enlaces químicos con el tejido óseo y apropiada osteoconductividad. Actualmente, uno de los desafíos de la ingeniería de tejido óseo consiste en el diseño de una matriz capaz de imitar las propiedades del hueso a modo de proporcionar un reemplazo temporal del tejido lesionado, y a su vez con una velocidad de biodegradación adecuada que permita la reparación y regeneración del tejido. Teniendo en cuenta las consideraciones mencionadas previamente, los objetivos planteados para este trabajo de investigación fueron (i) obtener HA nanocristalina a partir de la precipitación organizada de los cristales en sistemas autoagregados formados por el anfifilo CTAB y distintos polímeros como agentes directores de estructura y (ii) evaluar el potencial efecto reparador del tejido óseo de los materiales obtenidos. Se utilizaron plantillas CTAB/polímero diferentes para obtener cuatro materiales que presentaron una composición química análoga a la apatita biológica presente en el hueso, pero con características topográficas diversas influenciadas por las interacciones específicas entre los sistemas híbridos CTAB/polímero y las sales inorgánicas en solución. Para analizar el comportamiento de los materiales en un entorno biológico fueron inmersos en diferentes soluciones fisiológicas simuladas para probar sus propiedades de biodegradación, bioactividad y adsorción de albúmina. La biocompatibilidad in vitro de los mismos se comprobó utilizando osteoblastos y células madre mesenquimales (MSC). En estos ensayos se analizaron los siguientes aspectos: (i) viabilidad y diferenciación de osteoblastos; (ii) adhesión de MSC en cubiertas de HA y (iii) adhesión, integridad del citoesqueleto y genotoxicidad de MSC en cubiertas híbridas biomiméticas HA / colágeno tipo I. Finalmente, se estudió la influencia de las nanopartículas en la coagulación. Los resultados de este trabajo demostraron que es posible controlar las características fisicoquímicas y la rugosidad de los materiales utilizando diferentes sistemas como directores de estructura, las cuales tienen una gran influencia en las respuestas generadas en un entorno biológico simulado. Además, se ha logrado obtener con éxito un material de HA que induce respuestas favorables en los ensayos de bioactividad, biocompatibilidad in vitro y en la activación de la coagulación, todos ellos indicadores indirectos de su potencial efecto osteoinductor in vivo. La información generada resalta la influencia de las características superficiales de los biomateriales para determinar su potencial uso en regeneración de tejido y su futura aplicación como parte de andamios en ingeniería de tejido óseo.
Bone is a mineralized tissue composed by a complex matrix arranged in different hierarchical levels of organization going from macro- to nanoscales. Bone tissue biomineralization involves a control and formation of inorganic crystals of biological apatite by self-assembled systems of molecules that act as nano-reactors controlling nucleation and growth of minerals. Understanding from biological process has led to important advances in the manufacture of synthetic biomaterials. Synthetic hydroxyapatite (HA, Ca5(PO4)3(OH)), is a material commonly used in biomaterial engineering due to its unique physicochemical and biological properties such as good biocompatibility, excellent ability to form chemical bonds with bone tissue and appropriate osteoconductivity. Nowadays, one of the challenges of bone tissue engineering consists of designing a bioactive matrix capable of mimicking the natural properties of bone while providing a temporary replacement for the injured tissue with a suitable biodegradation rate, and thus sustaining tissue repair and regeneration. Therefore, the objectives for this thesis were (i) to obtain nanocrystalline HA using inorganic crystal precipitation in self-assembled systems of CTAB and polymers as structure directing agents and, (ii) to evaluate the potential bone tissue regenerative effect of HA nanomaterials. During the synthesis, templates of four CTAB / polymer systems were used in order to obtain materials with similar chemical composition of biological apatite, but with different topographies generated by each micelle/polymer system and inorganic minerals hybrid interaction. Firstly, materials were immersed in different simulated fluids to test their properties: biodegradation, bioactivity and albumin adsorption. The materials’ biocompatibility was tested in the presence of both, osteoblasts and mesenchymal stem cells (MSC). The following assays were performed: (i) immature osteoblasts’ viability and differentiation, (ii) MSCs’ adhesion onto nano-HA materials coatings, and (iii) MSCs’ adhesion, cytoskeletal integrity and genotoxicity onto HA/collagen type I coating. Finally, the influence in coagulation process by HA nanoparticles was studied. The results obtained in this research have showed that it is possible to control the physicochemical and roughness characteristics of the materials by using different structural systems directors, which have dissimilar responses in simulated biological environments. Additionally, we successfully synthesized a HA material that induce favorable responses in bioactivity, biocompatibility and coagulation in vitro assays; suggesting its in vivo osteoinductive potential. These results highlight the influence of material’s surface characteristics to determine their tissue regeneration potential to be applied for engineering osteogenic scaffolds.
Fil: D'Elía, Noelia Laura. Universidad Nacional del Sur; Argentina
description El hueso es un tejido mineralizado formado por una matriz compleja en sus diferentes niveles jerárquicos que van desde la macro a la nanoescala. La biomineralización ósea ocurre mediante un proceso que involucra la formación y el control morfológico de cristales inorgánicos de apatita biológica mediante sistemas autoensamblados de moléculas que actúan como nanoreactores; éstos ejercen un control exquisito sobre la nucleación, crecimiento y modelado de los minerales. El entendimiento de estos procesos biológicos ha servido como como fuente de inspiración para la obtención de biomateriales sintéticos. La hidroxiapatita (HA, Ca5(PO4)3(OH)) sintética, es un material comúnmente utilizado en ingeniería de biomateriales por sus propiedades fisicoquímicas y biológicas únicas, que le proporcionan una buena biocompatibilidad, excelente habilidad para formar enlaces químicos con el tejido óseo y apropiada osteoconductividad. Actualmente, uno de los desafíos de la ingeniería de tejido óseo consiste en el diseño de una matriz capaz de imitar las propiedades del hueso a modo de proporcionar un reemplazo temporal del tejido lesionado, y a su vez con una velocidad de biodegradación adecuada que permita la reparación y regeneración del tejido. Teniendo en cuenta las consideraciones mencionadas previamente, los objetivos planteados para este trabajo de investigación fueron (i) obtener HA nanocristalina a partir de la precipitación organizada de los cristales en sistemas autoagregados formados por el anfifilo CTAB y distintos polímeros como agentes directores de estructura y (ii) evaluar el potencial efecto reparador del tejido óseo de los materiales obtenidos. Se utilizaron plantillas CTAB/polímero diferentes para obtener cuatro materiales que presentaron una composición química análoga a la apatita biológica presente en el hueso, pero con características topográficas diversas influenciadas por las interacciones específicas entre los sistemas híbridos CTAB/polímero y las sales inorgánicas en solución. Para analizar el comportamiento de los materiales en un entorno biológico fueron inmersos en diferentes soluciones fisiológicas simuladas para probar sus propiedades de biodegradación, bioactividad y adsorción de albúmina. La biocompatibilidad in vitro de los mismos se comprobó utilizando osteoblastos y células madre mesenquimales (MSC). En estos ensayos se analizaron los siguientes aspectos: (i) viabilidad y diferenciación de osteoblastos; (ii) adhesión de MSC en cubiertas de HA y (iii) adhesión, integridad del citoesqueleto y genotoxicidad de MSC en cubiertas híbridas biomiméticas HA / colágeno tipo I. Finalmente, se estudió la influencia de las nanopartículas en la coagulación. Los resultados de este trabajo demostraron que es posible controlar las características fisicoquímicas y la rugosidad de los materiales utilizando diferentes sistemas como directores de estructura, las cuales tienen una gran influencia en las respuestas generadas en un entorno biológico simulado. Además, se ha logrado obtener con éxito un material de HA que induce respuestas favorables en los ensayos de bioactividad, biocompatibilidad in vitro y en la activación de la coagulación, todos ellos indicadores indirectos de su potencial efecto osteoinductor in vivo. La información generada resalta la influencia de las características superficiales de los biomateriales para determinar su potencial uso en regeneración de tejido y su futura aplicación como parte de andamios en ingeniería de tejido óseo.
publishDate 2016
dc.date.none.fl_str_mv 2016-12-16
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/acceptedVersion
http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
info:ar-repo/semantics/tesisDoctoral
format doctoralThesis
status_str acceptedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/3160
url http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/3160
dc.language.none.fl_str_mv spa
language spa
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
eu_rights_str_mv openAccess
rights_invalid_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositorio Institucional Digital de la Universidad Nacional del Sur (RID-UNS)
instname:Universidad Nacional del Sur
reponame_str Repositorio Institucional Digital de la Universidad Nacional del Sur (RID-UNS)
collection Repositorio Institucional Digital de la Universidad Nacional del Sur (RID-UNS)
instname_str Universidad Nacional del Sur
repository.name.fl_str_mv Repositorio Institucional Digital de la Universidad Nacional del Sur (RID-UNS) - Universidad Nacional del Sur
repository.mail.fl_str_mv mesnaola@uns.edu.ar
_version_ 1844619087685091328
score 12.559606