Efectos de la diabetes mellitus tipo II en la respuesta inmune

• Autores: Mazzocco Mariotta, Yanina Luciana
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Aoki, María del Pilar; Cerbán, Fabio Marcelo; Chiapello, Laura Silvina; Serradell, Marianella del Carmen; Albareda, María Cecilia
• Materia: Diabetes mellitus; Inmunología; Autoinmunidad
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2025
Fil: Mazzocco Mariotta, Yanina Luciana. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Introducción: La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es un trastorno metabólico complejo caracterizado por hiperglucemia crónica, resistencia a la insulina y disfunción en su secreción. Si bien la influencia del sistema inmune en el establecimiento de la enfermedad metabólica ha sido ampliamente estudiada, los mecanismos subyacentes a la mayor susceptibilidad a infecciones y ciertos tipos de cáncer en pacientes con DMT2 aún no están completamente esclarecidos. Metodología: Para estudiar el impacto de la DMT2 en la respuesta inmune, analizamos muestras de sangre periférica de pacientes y desarrollamos un modelo murino en ratones C57BL/6. Para esto último, utilizamos una dieta moderada en grasas con fructosa en el agua de bebida y estreptozotocina, lo que reprodujo características claves de la enfermedad en humanos. Luego de ser sometidos al modelo los animales fueron infectados con tripomastigotes de Trypanosoma cruzi y sacrificados dos semanas después. Resultados: Los animales infectados sometidos al modelo mostraron una mayor parasitemia. Al analizar sus células inmunes, encontramos una marcada reducción de granzima B en los linfocitos T CD8+, junto con una menor activación celular y una mayor producción de citoquinas como IFN-γ, IL-6 e IL-10 tras activación. Resultados similares se observaron en los linfocitos de pacientes diabéticos, que además presentaban una mayor frecuencia de mitocondrias despolarizadas y acumulación de gotas lipídicas, al igual que los animales diabéticos. Por otro lado, al analizar la vía purinérgica en los linfocitos, observamos que la frecuencia de células CD39-CD73- aumentó, mientras que la de CD39+CD73+ disminuyó. En pacientes con DMT2, ocurre una disminución en la expresión de HLA-DR y en la producción de óxido nítrico (NO) en monocitos, especialmente en las subpoblaciones clásicas (CD14hiCD16lo) e intermedias (CD14+CD16+). Paralelamente, estos presentaron una mayor frecuencia de CD39+CD73+, lo que sugiere una activación de la vía productora de ADO en respuesta a la inflamación crónica. Discusión: Identificamos múltiples mecanismos subyacentes a la disfunción leucocitaria en la DMT2. Por un lado, el estrés oxidativo, posiblemente impulsado por la inflamación crónica de bajo grado, altera la bioenergética celular, exacerba la producción de citoquinas y compromete la inmunidad adaptativa. Esta alteración se ve agravada por la disfunción mitocondrial, generando un ciclo vicioso de inflamación y deterioro inmunológico. Además, el aumento en la disponibilidad de ATP podría actuar como un factor adicional que perpetúa el estado inflamatorio y la disfunción inmune. Conclusión: Nuestros resultados sugieren que el entorno metabólico adverso generado por la DMT2 compromete múltiples mecanismos de la inmunidad innata y adaptativa, que convergen en la susceptibilidad a infecciones. Este trabajo de tesis aporta conocimiento valioso para mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Introduction: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a complex metabolic disorder characterized by chronic hyperglycemia, insulin resistance, and impaired insulin secretion. While the role of the immune system in metabolic disease development has been extensively studied, the underlying mechanisms contributing to increased susceptibility to infections and certain types of cancer in T2DM patients remain unclear. Methodology: To investigate the impact of T2DM on the immune response, we analyzed peripheral blood samples from patients and developed a murine model using C57BL/6 mice. For the model, mice were fed a medium-fat diet with fructose in drinking water and treated with streptozotocin, which reproduced key features of the disease in humans. After establishing the model, the animals were infected with Trypanosoma cruzi trypomastigotes and sacrificed two weeks later. Results: Infected animals subjected to the T2DM model exhibited higher parasitemia. Immune cell analysis revealed a significant reduction in granzyme B levels in CD8+ T lymphocytes, along with decreased cellular activation and increased cytokine production, including IFN-γ, IL-6, and IL-10 upon activation. Similar findings were observed in lymphocytes of T2DM patients, which also displayed a higher frequency of depolarized mitochondria and lipid droplet accumulation, like the results observed in diabetic animals. Additionally, purinergic pathway analysis in lymphocytes showed an increased frequency of CD39-CD73- cells, while CD39+CD73+ cells decreased. In T2DM patients, we also observed reduced HLA-DR expression and nitric oxide production in monocytes, particularly in classical (CD14hiCD16lo) and intermediate (CD14+CD16+) subsets. Simultaneously, these monocytes exhibited a higher frequency of CD39+CD73+, suggesting an upregulation of the adenosine pathway in response to chronic inflammation. Discussion: We identified multiple mechanisms underlying leukocyte dysfunction in T2DM. Oxidative stress, likely driven by chronic low-grade inflammation, disrupts cellular bioenergetics, exacerbates cytokine production, and impairs adaptive immunity. This effect is further intensified by mitochondrial dysfunction, creating a vicious cycle of inflammation and immune deterioration. Additionally, increased ATP availability may act as a contributing factor, perpetuating the inflammatory state and immune dysfunction. Conclusion: Our findings suggest that the metabolically adverse environment induced by T2DM disrupts multiple mechanisms of innate and adaptive immunity, ultimately leading to increased susceptibility to infections. This thesis provides valuable insights that could contribute to improving patients’ quality of life.
2027-05-31
Fil: Mazzocco Mariotta, Yanina Luciana. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.