Mecanismos de osmorregulación: Participación del canal TRPV1 de la programación perinatal

• Autores: Porcari, Cintia Yamila
• Año de publicación: 2022
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Godino, Maria Andrea Del Milagro; Vivas, Laura Marta
• Materia: Apetito por el sodio; Consumo voluntario de sodio; Regulación de la presión arterial; Órganos circunventriculares; Vasopresina; Receptores de angiotensina; Doca-Sal; Depleción de sodio; Sobrecarga
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Fil: Porcari, Cintia Yamila. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Doctorado en Ciencias Biológicas; Argentina.
Alteraciones en la osmolaridad y en la volemia son finamente corregidas y controladas por mecanismos simpáticos, renales, endócrino y conductuales con el objetivo de evitar desórdenes de la función cardiovascular normal y el desarrollo de enfermedades. El apetito por el sodio es un mecanismo conductual innato para alcanzar un nivel fisiológico adecuado de sodio. El consumo de sodio por encima o por debajo del nivel de equilibrio fisiológico puede tener consecuencias perjudiciales para la salud. Como objetivo general de este trabajo, nos propusimos ahondar en los mecanismos osmorreguladores y cardiovasculares que operan en diferentes condiciones de desequilibrio hidroelectrolítico, con particular atención en el rol que tienen los canales osmosensores (PARTE I) y la influencia de estímulos osmóticos en la programación perinatal (PARTE II). En la primera parte de esta tesis, hemos profundizado el estudio sobre el mecanismo osmosensor (particularmente la participación del canal osmosensible TRPV1: transient receptor potential catión cannel type 1) y su implicancia ante estados fisiológicamente antagónicos como lo son una disminución del espacio extracelular inducido por una depleción de sodio corporal (DS- Capítulo I) y un aumento del espacio extracelular inducido por una expansión del volumen sanguíneo (EVS- Capítulo II). Para este fin, se utilizaron animales genéticamente modificados: ratones Knockout TRPV1-/- (KO TRPV1) y sus correspondientes Wild Type (WT TRPV1). En ese sentido, observamos específicamente que el canal TRPV1 ante una caída en la osmolaridad/natremia inducida por una depleción de sodio corporal y una EVS isotónica e hipotónica está implicado en: -la regulación de la ingesta de agua/sodio, -en la actividad de las neuronas vasopresinérgicas (AVP), y en la expresión del RNAm (mediante RT-PCR) del canal de sodio NaX (encargado de la detección de hipernatremia), del receptor angiotensinérgico 1a y del canal TRPV4 (implicado en la detección de la hipoosmolaridad) a nivel de los órganos circunventriculares de la lámina terminalis: órgano vasculosum de la lámina terminalis (OVLT) y órgano subornical (SFO). El rol del canal TRPV1 ha sido extensamente demostrado en estados de hipernatremia, participando en la regulación de la sed y la liberación de AVP. Por lo tanto, es importante destacar que, en nuestros estudios, tanto en el modelo de EVS (Capitulo II), como en lo observado en la DS (Capítulo I) los estados hiponatrémicos son los que muestran un perfil más marcado de alteración en el animal KO. En suma, los resultados hasta aquí descriptos aportarían evidencias originales y relevantes a cerca de la funcionalidad del canal TRPV1 en estados de hipoosmolaridad/ hiponatremia. En la segunda parte de este trabajo ahondamos el estudio del efecto del consumo voluntario de sodio hipertónico en la etapa perinatal sobre la respuesta cardiovascular y la programación de los mecanismos reguladores del balance hidrosalino, considerando, además, su posible impacto en el desarrollo de la hipertensión utilizando el modelo DOCA-SAL. En primera instancia, demostramos que la ingesta voluntaria sodio durante la gestación y el período posnatal temprano, afecta la capacidad de respuesta homeostática y/o hemodinámica en la descendencia adulta, específicamente afectando la respuesta cardiovascular ante diversos desafíos presores y/o depresores de la presión arterial media (capítulo III). Si bien todos los grupos de ambos sexos respondieron de la misma forma a los estímulos (aumentando la presión arterial media -PAM- frente a sobrecarga de sodio o disminuyéndola frente a nitroprusiato de sodio), los machos manipulados perinatalmente con sal (MPNaCl) mantuvieron la PAM significativamente más elevada que los grupos con manipulación control, durante la fase de restablecimiento de la presión (una vez finalizado el estímulo) reflejando, posiblemente, una sensibilización del sistema de regulación. Esta regulación diferencial de la PAM no se observó en las hembras MP-NaCl, sugiriendo que posiblemente los factores hormonales o cromosómicos sexuales estén favoreciendo un control adecuado en este género, lo cual enmascara los efectos de la programación luego de diferentes desafíos. Asimismo, hembras y machos programados presentan un aumento significativo de la frecuencia cardiaca pos infusión de nitroprusiato. Estos resultados, en conjunto demuestran que la programación perinatal modifica las respuestas cardiovasculares e induce efectos dimórficos en la regulación de PAM de la descendencia adulta. Este abordaje nos permitió, además, demostrar que la exposición temprana a un ambiente hiperosmótico inducido por el consumo voluntario de NaCl hipertónico produjo en las crías durante la adultez: -disminución del número de glomérulos basal a nivel renal, -cambios en la expresión génica renal del TRPV1 y del At1a, yuna reducción en la respuesta de AVP heteronuclear (sintetizada de novo) ante un estímulo osmótico posnatal, a nivel del núcleo supraóptico (SON). Asimismo, la administración del tratamiento hipertensivo DOCA-SAL a animales programados y controles, no produjo un aumento diferencial de la presión arterial entre los grupos, pero sí aumentó significativamente el consumo de sal en los sujetos programados tempranamente. En suma, la disponibilidad de una fuente rica en solución de NaCl durante el período perinatal induce cambios a largo plazo en la descendencia, tanto en los mecanismos renales y circuitos centrales osmorreguladores, como en el vasopresinérgico, modificando las respuestas cardiovasculares, endocrinas y renales ante diversos desafíos, que se gatillan para alcanzar el equilibrio hidroelectrolítico y estabilizar la presión arterial.
Fil: Porcari, Cintia Yamila. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Doctorado en Ciencias Biológicas; Argentina.