Cross sensitization between chronic restraint stress and cocaine: role of Nuclear Factor kappa B (NF-kB) in Nucleus Accumbens core

• Autores: Sanchez, Marianela Adela; Mongi-Bragato, Bethania; Avalos, Maria Paula; Guzman, Andrea Susana; Rigoni, Daiana; Vedelago, Georgina; Bisbal, Mariano; Bollati, Flavia Andrea; Cancela, Liliana Marina
• Año de publicación: 2022
• Idioma: inglés
• Tipo de recurso: documento de conferencia
• Materia: Homeostasis; Cocaina; Nuclear Factor kappa B; Nucleus Accumbens
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Fil: Sánchez, Marianela Adela. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Fil: Mongi Bragato, Bethania. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Fil: Mongi Bragato, Bethania. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental; Argentina
Fil: Avalos, María Paula. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina
Fil: Avalos, María Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental; Argentina
Fil: Guzmán, Andrea Susana. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina
Fil: Rigoni, Daiana. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Fil: Rigoni, Daiana. Université Côte d’Azur [Nice, France]; Francia.
Fil: Bisbal, Mariano. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra (INIMEC); Argentina.
Fil: Bollati, Flavia Andrea. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología; Argentina.
Fil: Bollati, Flavia Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina.
Fil: Cancela, Liliana Marina. Cancela, Liliana Marina Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología; Argentina.
Fil: Cancela, Liliana Marina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina.
La sensibilización cruzada a la cocaína inducida por experiencias estresantes se asocia con un deterioro significativo de los mecanismos del glutamato en el núcleo accumbens (Nucleus Accumbens). El sello distintivo de la alteración de la homeostasis del glutamato tras el estrés por restricción es el aumento de las concentraciones basales de glutamato extracelular, atribuido a la regulación negativa del transportador de glutamato (GLT-1) en esta área cerebral. Evidencia reciente de nuestro laboratorio demostró que la microglía, las células inmunocompetentes del cerebro, desempeña un papel clave en la influencia proactiva del estrés en el deterioro de la homeostasis del glutamato en el núcleo accumbens. Se ha descrito una estrecha relación entre el glutamato y la activación del factor nuclear kappa B (NF-kB). Este factor de transcripción induce la expresión de genes diana estrechamente vinculados al mantenimiento de la homeostasis del glutamato por la glía, como el GLT-1, y controla la expresión de numerosos genes implicados en la inflamación y la respuesta inmunitaria. Considerando estas evidencias, planteamos la hipótesis de que la alteración de la homeostasis del glutamato inducida por el estrés, que subyace a la sensibilización cruzada a la cocaína, depende de la señalización de NF-kB. Por lo tanto, evaluamos el papel de NF-kB en NAcore en la expresión a largo plazo de la sensibilización cruzada conductual inducida por estrés por restricción a la cocaína. Para probar esto, utilizamos los vectores lentivirales DnIKK, que expresa el negativo dominante de la actividad de IKK, y el potente inhibidor farmacológico de la translocación nuclear de NF-kB, PDTC, para anular la actividad del factor de transcripción. A los animales crónicamente pre-estresados se les administró intra-NAcore con DnIKK 7 días, o PDTC 20 minutos antes de una administración de provocación con cocaína, respectivamente. El día 21, se evaluaron la sensibilización conductual y la expresión de NF-kB e IKKα/β. También determinamos los niveles de ARNm de GLT1, TNFa e IL6 mediante qPCR y Western blot. Nuestros resultados demuestran que el estrés indujo una marcada activación de la vía canónica NF-kB en el NAcore, determinada por el aumento de los niveles nucleares de p65 y de la fosforilación del IKKα/β citoplasmático. Consistentemente, la inhibición farmacológica o genética de la activación de NF-kB fue suficiente para prevenir la sensibilización a la cocaína inducida por el estrés. Además, mediante la administración de DnIKK o PDTC, se previno la regulación negativa de GLT-1 inducida por el estrés y la elevación de TNF-alfa en el NAcore. Por lo tanto, esta evidencia sugiere que la activación de la señalización de NF-kB sería crucial en el desequilibrio dependiente de la neuroinflamación de los mecanismos del glutamato inducido por el estrés. Además, nuestros resultados indican un papel central para NF-kB en los mecanismos neurobiológicos a largo plazo dentro del Nacore que sustentan la vulnerabilidad inducida por el estrés a la adicción a la cocaína. Todos los experimentos con animales fueron aprobados por el Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Facultad de Ciencias Químicas (CICUAL), Universidad Nacional de Córdoba (RES HCD 1220/18), lo cual es consistente con la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio de los Institutos Nacionales de Salud.
Fil: Sánchez, Marianela Adela. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Fil: Mongi Bragato, Bethania. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Fil: Mongi Bragato, Bethania. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental; Argentina
Fil: Avalos, María Paula. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina
Fil: Avalos, María Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental; Argentina
Fil: Guzmán, Andrea Susana. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina
Fil: Rigoni, Daiana. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Fil: Rigoni, Daiana. Université Côte d’Azur [Nice, France]; Francia.
Fil: Bisbal, Mariano. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra (INIMEC); Argentina.
Fil: Bollati, Flavia Andrea. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología; Argentina.
Fil: Bollati, Flavia Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina.
Fil: Cancela, Liliana Marina. Cancela, Liliana Marina Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología; Argentina.
Fil: Cancela, Liliana Marina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina.
Neurociencias (incluye Psicofiosiología)