Pseudomonas aeruginosa al medio intracelular eucariota

• Autores: López, Verónica Alejandra
• Año de publicación: 2024
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Smania, Andrea María; Saka, Héctor Alex; Morón, Víctor Gabriel; Paraje, María Gabriela; Kierbel Arlinet, Verónica
• Materia: Biología celular; Pseudomonas aeruginosa; Enfermedades Respiratorias; Fibrosis quística; Genes; Metabolismo; Mutagénesis; Plasma; Patología molecular; Bacterias patógenas
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2024
Fil: López, Verónica Alejandra. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
La presente tesis se enfoca en la adaptación intracelular de Pseudomonas aeruginosa, un patógeno oportunista altamente versátil que ha evolucionado en diversos ambientes naturales, como el suelo y el agua. Esta capacidad de adaptación le ha permitido no solo competir exitosamente en ambientes hostiles, sino también convertirse en una amenaza significativa en el ámbito clínico, especialmente en pacientes con enfermedades respiratorias crónicas como la fibrosis quística (FQ). Tradicionalmente considerado un patógeno extracelular, estudios recientes han demostrado que P. aeruginosa puede internalizarse y persistir en células eucariotas, lo que incrementa su capacidad para evadir la respuesta inmune del hospedero y dificulta su erradicación con tratamientos convencionales. En este trabajo, se emplearon ensayos de evolución experimental para estudiar la capacidad de P. aeruginosa de adaptarse al entorno intracelular de células epiteliales pulmonares humanas. Utilizando cepas normomutadoras y hipermutadoras, se diseñaron ciclos de infección en los que solo las bacterias capaces de internalizarse y persistir fueron seleccionadas. Este enfoque permitió observar cómo la bacteria ajusta su estrategia evolutiva para optimizar su invasividad y persistencia intracelular, con especial énfasis en las líneas hipermutadoras, que aceleran los procesos adaptativos gracias a su alta tasa de mutación. Los resultados obtenidos evidencian que la adaptación intracelular de P. aeruginosa está asociada con una notable reducción en la citotoxicidad y una mejora en la capacidad de invasión intracelular, lo cual facilita la persistencia en infecciones crónicas. En particular, las líneas hipermutadoras mostraron una mayor capacidad de internalización y proliferación intracelular, lo que sugiere una estrategia evolutiva dirigida a optimizar su supervivencia en entornos intracelulares sin desencadenar respuestas inmunológicas agresivas. Este ajuste de la virulencia fue evaluado mediante la caracterización fenotípica de las poblaciones bacterianas, demostrando una disminución en la producción de factores de virulencia citotóxicos, a favor de una mayor estabilidad intracelular. Para explorar las bases moleculares de esta adaptación, se realizaron estudios de genómica estructural comparativa en clones evolucionados, lo que permitió identificar mutaciones clave en genes asociados con factores de virulencia y la regulación genética. Las mutaciones acumuladas en los sistemas de secreción tipo III (T3SS) y tipo VI (T6SS), así como en reguladores globales como GacS/GacA y los circuitos de quorum sensing (QS), desempeñan un papel central en la adaptación de P. aeruginosa al ambiente intracelular. Estas mutaciones permiten una regulación diferencial de la virulencia, promoviendo la supresión del T3SS para reducir la citotoxicidad y la activación del T6SS para incrementar la invasividad. Además, se observó una interacción compleja entre los sistemas GacS/GacA y QS, que actúan como moduladores globales, ajustando la virulencia bacteriana en respuesta a las condiciones cambiantes del entorno del hospedero. La hipermutabilidad, como se evidenció en este estudio, emerge como un motor clave en la diversificación genética y fenotípica de P. aeruginosa. Esta estrategia evolutiva no solo facilita la adaptación intracelular, sino que también confiere una ventaja significativa en infecciones crónicas al permitir la generación continua de variantes adaptativas. En el contexto clínico, la hipermutabilidad favorece la supervivencia bacteriana frente a las defensas del hospedero y la presión de las terapias antimicrobianas, subrayando la necesidad de considerar este fenómeno en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. En conclusión, esta tesis proporciona una comprensión más profunda de cómo P. aeruginosa puede adaptarse a ambientes intracelulares mediante la reconfiguración de sus sistemas de virulencia y la diversificación genética promovida por la hipermutabilidad. Estos hallazgos no solo aportan al conocimiento sobre la patogénesis de P. aeruginosa, sino que también abren nuevas perspectivas para el diseño de terapias antimicrobianas que puedan contrarrestar eficazmente su capacidad adaptativa, mejorando así el manejo de infecciones crónicas complejas.
2026-11-30
Fil: López, Verónica Alejandra. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.