Rol de la hipoxia y el desbalance hormonal en la proliferación y fenotipo de células estromales en la hiperplasia prostática benigna

• Autores: Cuello Rubio, Mariana Micaela
• Año de publicación: 2023
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Quintar, Amado Alfredo
• Materia: Próstata; Testosterona; Microambiente hipóxico; NATURAL SCIENCES::Biology; Medicina
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Fil: Cuello Rubio, Mariana Micaela. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Doctorado en Ciencias Biológicas; Argentina.
La Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) se caracteriza por un agrandamiento progresivo de la glándula resultante de un proceso proliferativo no maligno de células estromales y epiteliales, que ocurre en la zona de transición de la próstata, comprimiendo a la uretra. Estudios preclínicos y clínicos indican que ciertas alteraciones vasculares y metabólicas relacionadas con la edad, tal como la isquemia prostática, conducen a hipoxia tisular, lo que se asocia a la progresión de la patología. En este contexto, el factor inducible por hipoxia (HIF) es el factor de transcripción maestro que activa el programa génico adaptativo a estas condiciones. Por otro lado, siendo los andrógenos, y su acción mediada por el receptor de andrógenos (AR), necesarios para el crecimiento y el desarrollo de la próstata fetal y puberal, se considera que también desempeñan un papel permisivo en la patogenia de la HPB. El objetivo del presente trabajo fue investigar el efecto de la hipoxia en la proliferación y en el cambio fenotípico de células estromales de pacientes con HPB y analizar el rol que cumple la testosterona en este contexto hipóxico. Para ello, células estromales prostáticas obtenidas quirúrgicamente de pacientes con HBP (n=12, aprobado por el Comité Institucional de Ética de Investigación en Salud del Sanatorio Allende), fueron cultivadas y estimuladas con CoCl2 (200 μM), un estabilizador del factor HIF-1, solo o en combinación con testosterona a dosis fisiológicas (0,1 μM) durante 24 h. El estímulo con CoCl2 aumentó la expresión de HIF-1α e incrementó la proliferación celular. En el análisis por microscopía electrónica de trasmisión y por western blot de marcadores fenotípicos, las células controles demostraron un perfil miofibroblástico, mientras que la hipoxia inducida con CoCl2 incrementó las características musculares de estas células, observándose un aparato contráctil más desarrollado y un aumento del marcador muscular calponina. Testosterona evitó la inducción de este perfil contráctil, disminuyendo además tanto la expresión de HIF-1α como la proliferación celular inducida por CoCl2 en 7 de los 12 cultivos de células estromales de pacientes con HPB analizados. En los 5 casos restantes, el tratamiento con testosterona aumentó la expresión proteica de HIF-1α y la proliferación celular, respuesta que se asoció con una baja expresión del AR. En estos últimos cultivos, el aumento del nivel basal de AR mediante un pretratamiento con testosterona durante 8 horas previo al estímulo con CoCl2, fue capaz de disminuir tanto la expresión de HIF-1α como de la proliferación celular inducida por CoCl2 y, por lo tanto, modificar la respuesta a testosterona en el entorno hipóxico. En conjunto, nuestros resultados sugieren que un microambiente hipóxico promueve la proliferación celular y el desarrollo de un fenotipo contráctil en células del estroma prostático de la HPB, mientras que los andrógenos generan una respuesta dual en este contexto, que depende de los niveles de expresión del AR en estas células.
Fil: Cuello Rubio, Mariana Micaela. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Doctorado en Ciencias Biológicas; Argentina.