Rol de las vías Wnt en la regulación de macrófagos y células tumorales en el cáncer anaplásico de tiroides

• Autores: Brugo, María Belén
• Año de publicación: 2026
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Motran, Claudia Cristina; Fozzatti, Laura; Stempin , Cinthia Carolina; Lo Presti, Silvana Andrea; Prucca, César Germán
• Materia: Carcinoma anaplásico de tiroides; Macrófagos; Cáncer papilar de tiroides; Neoplasias de la Tiroides; Cateninas
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2026
Fil.: Brugo, María Belen. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigación en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI).
El cáncer anaplásico de tiroides (ATC) es una de las neoplasias más agresivas, caracterizada por una alta mortalidad y la ausencia de tratamientos eficaces. Los macrófagos asociados a tumor (TAMs) desempeñan un papel central en la progresión del ATC, ya que su elevada densidad en el microambiente tumoral se asocia con un peor pronóstico. Sin embargo, los mecanismos que regulan su función aún no se comprenden completamente. La vía de señalización Wnt/β-catenina, ampliamente implicada en procesos de proliferación, migración y evasión inmune, también modula la activación y polarización de los macrófagos, lo que sugiere una posible conexión entre esta vía y la función de los TAMs en el contexto del ATC. En esta tesis se propuso investigar la activación de la vía Wnt/β-catenina en macrófagos asociados al cáncer anaplásico de tiroides y determinar su participación en la proliferación tumoral. El análisis transcriptómico de célula única (scRNA-seq) reveló una mayor abundancia de macrófagos, monocitos y fibroblastos en el ATC en comparación con el tejido tiroideo normal, junto con una expresión incrementada de CTNNB1, TCF4, TCF12, ligandos WNT y receptores Frizzled. En un modelo xenogénico de ATC en ratones NOD/SCID, se observó una persistente expresión de β-catenina en macrófagos infiltrantes, mientras que en cultivos de células THP-1, los medios condicionados derivados de células de ATC indujeron un aumento en la expresión de β-catenina y de genes asociados a la vía Wnt/β-catenina. El perfil transcripcional de los TAMs mostró una coexistencia de características proinflamatorias e inmunosupresoras, con expresión diferencial de IL6, IL33, SOCS1 y CLEC7A. Además, los macrófagos en el ATC presentaron una elevada expresión de FOLR2, correlacionada positivamente con β-catenina, así como una activación de vías relacionadas con angiogénesis, cicatrización de heridas y organización de la matriz extracelular, procesos vinculados con la fibrosis tumoral. El tratamiento in vivo con el inhibidor de la secreción de proteínas Wnt, LGK974, redujo la proliferación tumoral y la expresión de β-catenina, promoviendo un perfil más inflamatorio en los macrófagos. Asimismo, las proteínas Wnt liberadas por macrófagos favorecieron la proliferación, migración y activación de β-catenina en células tumorales de ATC. En conjunto, estos resultados indican que la señalización Wnt/β-catenina desempeña un papel fundamental en la regulación del microambiente tumoral del ATC, modulando la función de macrófagos y fibroblastos y contribuyendo a la progresión y fibrosis del tumor. La inhibición de esta vía mediante LGK974 surge como una estrategia terapéutica prometedora para limitar el crecimiento tumoral y reprogramar la respuesta inmunitaria del microambiente del ATC.
Anaplastic thyroid cancer (ATC) is one of the most aggressive malignancies, characterized by high mortality and the absence of effective treatments. Tumor-associated macrophages (TAMs) play a central role in ATC progression, as their high density within the tumor microenvironment correlates with poor prognosis. However, the mechanisms regulating their function are not yet fully understood. The Wnt/β-catenin signaling pathway, widely implicated in cell proliferation, migration, and immune evasion, also modulates macrophage activation and polarization, suggesting a potential link between this pathway and TAM function in the context of ATC. This study aimed to investigate the activation of the Wnt/β-catenin pathway in macrophages associated with anaplastic thyroid cancer and determine their contribution to tumor proliferation. Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) analysis revealed an increased abundance of macrophages, monocytes, and fibroblasts in ATC compared to normal thyroid tissue, along with overexpression of CTNNB1, TCF4, TCF12, WNT ligands, and Frizzled receptors. In a xenograft model of ATC in NOD/SCID mice, persistent β-catenin expression was observed in infiltrating macrophages, while THP-1-derived macrophages cultured with ATC-conditioned media showed increased β-catenin expression and upregulation of Wnt/β-catenin pathway genes. The transcriptional profile of TAMs displayed coexisting pro-inflammatory and immunosuppressive features, with differential expression of IL6, IL33, SOCS1, and CLEC7A. Moreover, ATC macrophages exhibited high FOLR2 expression, positively correlated with β-catenin, and activation of pathways related to angiogenesis, wound healing, and extracellular matrix organization, processes associated with tumor fibrosis. In vivo treatment with the Wnt secretion inhibitor LGK974 reduced tumor proliferation and β-catenin expression while promoting a more inflammatory macrophage profile. Additionally, Wnt proteins released by macrophages enhanced proliferation, migration, and β-catenin activation in ATC tumor cells. Together, these results indicate that Wnt/β-catenin signaling plays a key role in regulating the ATC tumor microenvironment by modulating macrophage and fibroblast function, contributing to tumor progression and fibrosis. Inhibition of this pathway with LGK974 emerges as a promising therapeutic strategy to limit tumor growth and reprogram the immune response within the ATC microenvironment.
2028-03-31
Fil.: Brugo, María Belen. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigación en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI).